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Medicina di genere e Parkinson: se le differenze sono selettive nella clinica, devono esserlo anche nella genetica

Il morbo di Parkinson (PD), una malattia cerebrale che affligge gli uomini in misura maggiore rispetto alle donne, è la seconda malattia neurodegenerativa più comune dietro l’Alzheimer. Questa malattia affligge quasi 1 milione di americani. Mentre fino al 10% dei casi è interamente genetico, il resto sembra derivare da una complessa interazione di geni, età e fattori ambientali. Allo stato attuale, gli sforzi per prevedere, prevenire o invertire la malattia di Parkinson hanno compiuto progressi frustranti e lenti. Il trauma cerebrale fisico e l’esposizione cronica ad alcune sostanze chimiche aumentano il rischio di sviluppare la condizione, mentre il consumo di caffeina e nicotina lo riduce in qualche modo. I dati disponibili indicano che esistono differenze di genere in molte caratteristiche del morbo di Parkinson. L’identificazione precisa delle differenze di genere è importante per personalizzare il trattamento, prevedere i risultati e soddisfare altri bisogni individuali e sociali nelle donne e negli uomini con PD.

Analisi pubblicate tra il 1990 e il 2016 che esplorano sistematicamente le differenze di genere nel PD, hanno evidenziato che c’è una leggera preponderanza maschile nell’incidenza e nella prevalenza del PD. Esso inizia prima negli uomini; le donne tendono ad essere più inclini a sviluppare PD tremore-dominante ma sono meno rigide degli uomini. Il miglioramento motorio dopo la stimolazione cerebrale profonda è uguale in entrambi i sessi, ma le donne tendono a mostrare un miglioramento migliore nelle attività della vita quotidiana. Inoltre, le donne con PD mostrano risultati migliori nei test per le capacità cognitive generali, superano gli uomini nei compiti cognitivi verbali, mostrano più sintomi di dolore e ottengono punteggi più alti nelle scale della depressione. Sembra, tuttavia, che le differenze nella cognizione, nell’umore e nella percezione del dolore non siano specifiche della malattia, poiché differenze di genere simili possono essere trovate in soggetti sani e in altre condizioni neurologiche.

Nonostante il PD sia il disturbo del movimento studiato più frequentemente, gli studi che indagano sulle differenze di genere nel PD sono ancora scarsi e la maggior parte degli studi sono trasversali. Sono necessari studi longitudinali, prospettici e di buona qualità che analizzino le differenze di genere nel PD e le confrontino con controlli sani abbinati per affrontare adeguatamente i problemi delle differenze di genere nel PD. Sebbene le donne tendono ad avere punteggi significativamente migliori rispetto agli uomini nella sezione motoria della Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), hanno una prevalenza significativamente maggiore di discinesie rispetto agli uomini. Queste differenze motorie sono significative solo nei pazienti con PD di durata superiore a 5 anni. Precedenti indagini hanno ipotizzato che l’espressione genica nel morbo di Parkinson sarebbe diversa rispetto ai soggetti sani. Nelle forme sperimentali indotte della malattia (es. con esposizione a pesticidi), è stato riscontrato che lo stato di metilazione delle cellule è alterato.

Ora, secondo una nuova ricerca di Rutgers, i cambiamenti epigenetici legati al morbo di Parkinson sono diversi negli uomini e nelle donne. In un’analisi post mortem dei neuroni cerebrali, i ricercatori hanno confrontato campioni di 50 persone morte con il morbo di Parkinson e 50 che non avevano alcun segno della malattia. Hanno trovato più di 200 geni con diversi segni epigenetici in cervelli malati e sani, ma i geni colpiti erano quasi completamente diversi negli uomini e nelle donne. Il morbo di Parkinson porta alla morte di neuroni chiave in una regione del cervello che produce il neurotrasmettitore dopamina. I cambiamenti epigenetici – cioè i cambiamenti nel modo in cui i geni funzionano ma non nel codice genetico sottostante – che contribuiscono alla malattia non sono completamente compresi, ma i risultati dello studio offrono ai ricercatori centinaia di candidati in più da esplorare.

Per saperne di più sui segni epigenetici associati al Parkinson, i ricercatori hanno prelevato campioni di tessuto cerebrale anonimi dalle cortecce parietali di 50 persone morte con il morbo di Parkinson in stadio intermedio e 50 con cervelli sani. Hanno separato i cervelli maschili da quelli femminili e quindi hanno separato i neuroni da altri tipi di cellule per studiare come i cambiamenti epigenetici in quelle particolari cellule prima della morte dei neuroni nei pazienti con malattia di Parkinson. Hanno così trovato specifiche firme epigenetiche dipendenti dal genere per geni come PARK7 (DJ-1), PTPRN2 (IA-2β), NR4A2 (NURR1) e SLC17A6 (VGLUT2). In particolare, i cosiddetti loci differenzialmente metilati (DML) più significativi nei maschi hanno mostrato ipometilazione correlata al PD e si trovavano nel locus PARK7, all’interno di un’isola CpG (citosina metilata) che si estende sul sito di inizio della trascrizione del gene. PARK-7 è una grossa proteina cellulare che serve da chaperone per le proteine e protegge le cellule dallo stress ossidativo.

Il DML più significativo nei soggetti di sesso femminile si trovava in una debole regione del potenziatore all’interno del gene ATXN1, che mostrava ipermetilazione correlata al PD. L’ATXN1 codifica per l’atassina-1 (ATXN1), che è coinvolta nella repressione trascrizionale di un gran numero di geni bersaglio ed è necessaria per il normale sviluppo e funzione del cervello. Nei maschi, è stata identificata l’ipermetilazione correlata al PD in un esone appena a valle di un confine esone-introne nel gene Nr4a2. Questo codifica per il recettore nucleare NURR1, un fattore di trascrizione fondamentale per la maturazione ed il mantenimento dei neuroni dopaminergici. Precedenti ricerche suggeriscono che la downregulation del gene Nr4a2 nel cervello può contribuire alla patogenesi del PD. A sostegno di questa idea, in un precedente studio su un modello animale, è stato dimostrato che l’esposizione al pesticida organo-clorurato dieldrin ha portato a cambiamenti specifici sesso-correlati nella metilazione del DNA nel gene Nr4a2.

Nelle femmine, gli scienziati hanno identificato l’ipometilazione correlata al PD all’interno del gene SLC17A6. Questo codifica per il trasportatore vescicolare del glutammato 2 (VGLUT2), che è stato implicato nella patogenesi del PD attraverso molteplici linee di evidenza. In un’analisi genomica regionale, un DML (annotato al gene PTPRN2) ha mostrato una sovrapposizione esatta e completa sia nei maschi che nelle femmine. Sebbene il DML per il gene PTPRN2 identificato fosse metilato in modo differenziale sia nei maschi che nelle femmine, era ipermetilato nel cervello di pazienti parkinsoniani di sesso maschile e ipometilato nel cervello di pazienti di sesso femminile. Idealmente, gli scienziati ritengono che la loro ricerca aiuterà a identificare i geni e i percorsi che cambiano all’inizio della malattia. Quei geni sarebbero potenziali bersagli per trattamenti che potrebbero prevenire o rallentare la progressione della malattia.

L’autrice senior Alison Bernstein, professore associato di farmacologia e tossicologia presso la Ernest Mario School of Pharmacy, ha spiegato i principi: “Potresti illustrare la divisione maschio-femmina con due cerchi raffiguranti geni con diversi segni epigenetici nel morbo di Parkinson, uno per gli uomini e uno per donne, e la sovrapposizione tra i cerchi conterrebbe solo cinque geni. E l’abbiamo trovato ogni volta che abbiamo esaminato maschi e femmine separatamente, indipendentemente dal fatto che avessimo osservato umani o topi o modelli tossicologici. Ciò che chiamiamo morbo di Parkinson, singolare, è probabilmente morbo di Parkinson al plurale. Alcuni dei geni che abbiamo trovato erano già stati coinvolti in altri studi, ma molti di loro erano nuovi di zecca, quindi questo studio apre molte strade per ulteriori indagini su come questi altri geni sono collegati al Parkinson. Lo studio non ci permette di dire che i cambiamenti epigenetici in questi geni causano il Parkinson. Potrebbe essere, invece, che il Parkinson causi cambiamenti in questi geni”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Kochmanski J et al. NPJ Park Dis 2022 Sep.

Marshall LL et al. Nat Neurosci. 2020; 23:1203.

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Cerri S e tal. J Parkinsons. Dis. 2019; 9:501.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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