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Medicina di precisione nell’artrite reumatoide: diversità cellulari e genetiche faranno la differenza in futuro

L’artrite comprende più di 100 condizioni che colpiscono le articolazioni, i tessuti intorno all’articolazione e altri tessuti connettivi. Si stima che a più di 300 milioni di adulti nel mondo sia stata diagnosticata almeno una di queste forme. L’artrosi è la forma più comune, che coinvolge la degenerazione delle articolazioni, spesso nelle mani, nei fianchi e nelle ginocchia. L’artrite reumatoide (RA) è meno comune, ma colpisce ancora più di 2 milioni di americani, principalmente donne. È una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da un’infiammazione dei tessuti dolorosa di lunga durata o cronica nelle articolazioni colpite. Può anche causare problemi ad altri organi, come polmoni, cuore e occhi. Le cause ei fattori di rischio per l’AR variano da età, sesso e stile di vita (come il fumo) all’obesità e ai tratti ereditari. Non esiste una cura per l’AR, ma esiste un’ampia gamma di trattamenti mirati che possono aiutare a rallentare la progressione della malattia, prevenire la deformità articolare e ridurre il dolore e la disabilità.

Utilizzando un nuovo approccio di biologia dei sistemi, gli scienziati della San Diego School of Medicine dell’Università della California hanno ulteriormente analizzato gli attori cellulari e i loro ruoli in questa malattia. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications, mostrano che le stesse molecole coinvolte nell’AR possono avere funzioni opposte in cellule ottenute da pazienti diversi. E aiutano a spiegare perché le attuali terapie mirate evocano risposte diverse nei pazienti con la stessa diagnosi e sintomi simili. Quella diversità o eterogeneità della malattia con diversi tipi cellulari nei singoli pazienti con AR ha guidato gli sforzi per trovare meccanismi personalizzati che aiuterebbero a comprendere meglio la natura dell’AR e prescrivere in modo affidabile un trattamento precoce ed efficace. La biologia dei sistemi è un approccio computazionale che studia le interazioni e il comportamento di tutti i componenti di un’entità biologica, basato sulla comprensione che il tutto è maggiore della somma delle sue parti.

Adottando questo approccio, i risultati potrebbero aiutare a spianare la strada verso una maggiore comprensione dell’eterogeneità dell’AR, fornendo al contempo una migliore attenzione alle terapie esistenti e future personalizzate per i singoli pazienti. Nel nuovo studio, il team si è concentrato sui sinoviociti simili ai fibroblasti (FLS), un tipo di cellula specializzato che si trova all’interno della sinovia articolare che svolge un ruolo importante nella distruzione dell’articolazione dell’AR. Le FLS coltivate derivate dalla sinovia reumatoide sono impresse epigeneticamente nell’AR e mostrano un fenotipo aggressivo che contribuisce alla patogenesi della malattia. I precursori delle cellule mesenchimali nel sangue periferico dei pazienti con AR sono stati associati a riacutizzazioni della malattia. Recentemente gli scienziati hanno mappato il panorama epigenomico delle colture di FLS primarie derivate da pazienti con AR, che hanno dimostrato eterogeneità tra pazienti ma un repertorio stabile di segni impressi che distinguono l’AR dai controlli.

Esaminando le FLS primarie in coltura, i ricercatori hanno identificato fattori di trascrizione specifici coinvolti nelle linee cellulari dei singoli pazienti con AR. Tra i primi 200 fattori di trascrizione, gli scienziati si sono limitati a 28 di essi e si sono divisi in due gruppi, CL1 e CL2, adattati e stratificati per due sottotipi di linee cellulari FLS con diversi percorsi attivati ​​previsti che potrebbero contribuire all’infiammazione. Questo studio è il primo a caratterizzare gruppi di linee cellulari di pazienti con AR con distintiva biologia dei fattori di trascrizione integrando dati trascrittomici ed epigenomici. Questi fattori di trascrizione specifici del cluster, come RARα, BACH1, NFE2L1, ETV7, BCL6, THRA e NR0B1 specifici di CL1 e E2F1, E2F7, TCF7, FOSL1 e FOXC2 specifici di CL2, regolano collettivamente le funzioni differenziali dei due gruppi di cellule FLS. Questi due cluster di proteine ​​nucleari hanno in comune la capacità di regolare la proliferazione cellulare.

Il cluster CL2, tuttavia, aveva anche una firma di soppressione trascrizionale che non si notava in CL1. L’analisi delle firme di repressori come SMAD7 e SMURF1 e 2, che sono più altamente espressi in CL2, ha supportato l’idea che la segnalazione dipendente dai fattori SMAD attivati dal TGFβ potrebbe essere repressa ma non eliminata nel cluster CL2. Infine, un fattore di trascrizione ha attratto più di tutti l’attenzione dei ricercatori, il recettore dell’acido retinoico o RAR-alfa. Questo perché quando i ricercatori hanno ablato il suo gene nelle due diverse tipologie cellulari, l’espressione del TGF-beta è andata su trends opposti: si è ridotta del 18% del cluster CL1 ma è aumentata del 25% nel CL2. Stimolando le cellule con acido retinoico, che attiva il RAR-alfa, si è registrata proliferazione cellulare del cluster CL1 ma non del CL2. Quindi potrebbero esistere pazienti che potrebbero rispondere positivamente ad una terapia con acido retinoico, ed altri in cui questo farmaco potrebbe peggiorare la loro condizione.

Tutto dipenderebbe, alla fine, da quanta percentuale di FLS di cluster CL1 e CL2 essi esprimono. Questo studio servirà proprio a trovare i pazienti tramite tipizzazione cellulare e genomica.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Ainsworth RI et al. Nature Commun 2020 Oct; 13(1):6221.

Nygaard G, Firestein GS. Nat Rev Rheumatol. 2020; 16:316.

Ouboussad L, Burska AN et al. Frontiers Med. 2019; 6:45.

Croft AP, Campos J et al. Nature 2019; 570(7760):246-251.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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