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Il problema della gonorrea resistente: servono assolutamente nuovi farmaci contro la ripresa dei casi

Le infezioni multiresistenti (MDR) in clinica stanno crescendo a un ritmo significativo, in gran parte a causa del numero limitato di bersagli batterici inibiti dall’arsenale di antibiotici utilizzati nell’ultimo mezzo secolo. Dagli anni ’60, i carbapenemi (una classe di antibiotici β-lattamici naturali introdotta negli anni ’80) e i fluorochinoloni sono le uniche nuove classi di antibiotici che sono state ampiamente sviluppate con attività contro patogeni Gram-negativi clinicamente importanti. La difficoltà nello sviluppo di nuove classi antibatteriche deriva dalle sfide legate allo sviluppo di piccole molecole in grado di penetrare nell’involucro cellulare ed evitare i sistemi di efflusso di farmaci. Anche per tale ragione, i batteri hanno avuto il tempo nei decenni di adattarsi a questi composti e sviluppare le loro belle resistenze.

A parte la tubercolosi, le infezioni da stafilococchi ed enterobatteri, la gonorrea è una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica che ha infettato più di 82 milioni di nuove persone in tutto il mondo nel 2021. Secondo l’OMS, essa sta diffondendo la sua crescente resistenza ai regolari trattamenti; c’è da sapere che l’OMS ha già aggiunto la gonorrea multi-resistente alla sua lista di “patogeni prioritari” nel 2017. Fallimenti terapeutici con le cefalosporine a spettro esteso, come cefixime e ceftriaxone, hanno creato una grave crisi sanitaria. In molti paesi in via di sviluppo, il farmaco in monoterapia di “ultima linea” è il ceftriaxone. C’è poi da dire che la resistenza ai farmaci attualmente disponibili non si sta verificando uniformemente in tutte le aree del globo. Per esempio, in Spagna sembra crescere la resistenza nei confronti dell’azitromicina.

Al contrario, sembra che in Perù i ceppi di Neisseria stiano diventando resistenti più ai fluorochinoloni che agli altri antibiotici.  Se questo sia dovuto a pressioni genetiche selettive o meno non è ancora perfettamente noto. Si pensa che questo possa dipendere dalla pratica clinica che in ogni nazione segue le proprie linee guida farmacologiche contro questo agente patogeno. Secondo una recente pubblicazione sulla rivista Antimicrobial Agents and Chemotherapy, tuttavia, un nuovo farmaco candidato preclinico sviluppato dagli scienziati dell’Hackensack Meridian Center for Discovery and Innovation, mostra grandi promesse nell’eradicare i batteri causa della gonorrea. JSF-2659, sviluppato per essere somministrato per via orale, potrebbe essere un punto di svolta nel trattamento contro la Neisseria gonorrhoeae.

Il composto progenitore JSF-2414 lavora contemporaneamente su due bersagli molecolari, rendendolo estremamente efficace nell’inibire la replicazione del DNA dei batteri. La strategia del dual-targeting significa che una molecola prende di mira due bersagli allo stesso tempo. Questo vuol dire che più batteri vengono spazzati via – e la mancanza di sopravvissuti e la bassissima probabilità di modificare due bersagli cellulari durante la terapia significa meno possibilità di aumento della resistenza ai farmaci, secondo i vari modelli CDI del farmaco in azione contro N. gonorrhoeae. In effetti, JSF-2659 prende di mira due bersagli la proteina GyrB e la proteina ParE. La prima è la girasi B, che è bersaglio dei classici fluorochinoloni impiegati nella clinica pratica (ad es. ciprofloxacina o la levofloxacina), ma per la quale ci sono già da tempo resistenze di trattamento per la gonorrea.

Il composto, tuttavia, differisce come struttura generale da questi antibiotici, il che fa sperare che la resistenza contro di esso insorga il più lentamente possibile. La proteina ParE è tecnicamente una equivalente della girasi umana o topoisomerasi IV, sebbene un po’ diversa da quest’ultima sotto certi aspetti. La molecola madre ha anche mostrato una potente attività in vitro contro organismi Gram-positivi ad alta minaccia e JSF-2659 è stato testato in un modello di tessuto profondo infettato di Staphylococcus aureus resistente alla vancomicina (VRSA) e un modello di colite da Clostridioides difficile, risultando altamente efficace e protettivo. I tests condotti includevano 96 ceppi diversi di Neisseria, ma ha anche mostrato efficacia in altri germi Gram-positivi come Enterococcus faecium, Clostridium difficile, Staphylococcus epidermidis, S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e altre specie.

Il nuovo farmaco candidato, se portato avanti per lo sviluppo clinico nell’uomo, integrerebbe un elenco di farmaci che sono diventati meno efficaci negli ultimi decenni. La strategia originaria di colpire le due proteine ParE e GyrB è nata intorno al 2008; ma nonostante gli sforzi non si era ancora riusciti a trovare una sostanza “leader” da testare in laboratorio o sugli animali. Adesso, gli scienziati sono riusciti a creare una nuova classe di pirimido-indolici a doppio target GyrB/ParE (inibitori TriBE), con potente attività ad ampio spettro contro un’ampia gamma di patogeni, inclusi ceppi resistenti di Pseudomonas, Acinetobacter e Klebsiella. Tutti questi sono in costante aumento nelle infezioni ospedaliere e la loro resistenza nel 70% di esse è ormai una costante. A parte questo frangente, sembra perciò che anche la gonorrea possa usufruire di questa strategia, considerata la modalità di diffusione della malattia che avviene tramite i contatti personali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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