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Sulla strada di correzione delle retinopatie genetiche: comprendere è essenziale per produrre farmaci

L’epitelio pigmentato retinico (RPE), un tessuto di supporto accanto ai fotorecettori sensibili alla luce, ricarica le opsine per ripristinare la loro sensibilità alla luce. In un processo noto come ciclo visivo, RPE65 è essenziale per convertire il derivato della vitamina A tutto-trans retinolo esaurito in retinolo fotosensibile 11-cis. Le mutazioni nel gene RPE65 sono associate a cecità a esordio precoce. L’interazione di RPE65 con il reticolo endoplasmatico della cellula RPE è essenziale per rendere retinico 11-cis, ma il meccanismo mediante il quale RPE65 si lega a queste membrane era fino ad ora un mistero. I ricercatori del Laboratory of Retinal Cell and Molecular Biology del National Eye Institute, guidati dal Dr. Redmond, hanno mostrato in un nuovo studio come RPE65 esegue questo processo nelle cellule RPE. Gli scienziati hanno scoperto un meccanismo mediante il quale il segmento 107-125 di questa proteina cambia forma per convertire la vitamina A in una forma utilizzabile dalle cellule dei fotorecettori nell’occhio.

Questa area precedentemente non caratterizzata della proteina RPE65 diventa spontaneamente a forma di spirale quando incontra membrane intracellulari. Questo mutaforma consente a RPE65 di entrare nel reticolo endoplasmatico dove converte la vitamina A. La scoperta fornisce una migliore comprensione della funzione di RPE65 aprendo anche potenziali trattamenti per i disturbi della vista legati alle mutazioni nel gene RPE65. Il team ha scoperto che in una soluzione acquosa, una regione specifica di RPE65 manca di struttura, ma quando incontra membrane, forma spontaneamente un’alfa-elica anfipatica. Questa modifica consente a RPE65 di legarsi alla membrana ER delle cellule RPE in cui il retinolo 11-cis è prodotto dal retinolo all-trans. Inoltre, quando il residuo amminoacidico 112 all’interno della regione 107-125 di RPE65 è stato modificato dall’acido palmitico, ha accelerato significativamente la formazione dell’alfa-elica, “bloccandola” in posizione e facilitandone l’inserimento nella membrana cellulare.

La modellazione al computer di simulazioni di dinamica molecolare ha supportato i risultati. Quando la proteina non ha la modifica sul residuo 112 forma già la spirale che interagisce con le membrane, ma il processo è reversibile. È solo quando il residuo 112 viene “palmitoilato” che l’elica rimane nella sua forma finale anche se dovesse staccarsi seppur temporaneamente dalle membrane. Le indagini su questo processo sono ancora in corso, ma i ricercatori sono determinati a risolverlo completamente, considerando le implicazioni cliniche legate alla cecità indotta da sindromi genetiche. E c’è chi lavora su un altro versante del fenomeno, quello delle fasi intermedie del processo visivo dove c’è la produzione di intermedi reattivi la cui produzione è alta nelle retinopatie associate alle mutazioni di RPE65.  Purtroppo, infatti, durante il ciclo visivo si producono sottoprodotti tossici, come tutto-trans-retinico e bis-retinoidi come N-retinilidene-N-retinil-etanolamina (A2E), che contribuiscono alla patogenesi della forma secca della maculopatia senile.

Il principale difetto biochimico nella malattia di Stargardt è la sintesi accelerata dei bis-retinoidi citotossici della lipofuscina, come l’A2E, nell’epitelio pigmentato retinico (RPE) a causa delle mutazioni nel gene ABCA4. Per prevenire la degenerazione retinica tutta trans-retinica e mediata dai bisretinoidi, è stato proposto come strategia terapeutica il rallentamento del flusso retinoide modulando il ciclo visivo con piccole molecole. E così un team della Columbia University di New York ha sviluppato un inibitore della proteina RPE65 chiamato RPE65-61, che inibisce selettivamente l’attività enzimatica isomerasi di RPE65, con un meccanismo non competitivo con il substrato. La somministrazione sistemica di (±) -RPE65-61 nei topi ha comportato una rigenerazione più lenta dei cromofori dopo l’illuminazione dell’esposizione alla luce, confermando l’impegno del bersaglio in vivo e la modulazione del ciclo visivo. È stata anche osservata la protezione simultanea della retina del topo da danni alla luce ad alta intensità.

Inoltre, RPE65-61 ha down-regolato il percorso cellulare dei geni dell’interferone (cGAS-STING), ha ridotto il fattore infiammatorio di fondo e ha attenuato la morte cellulare della retina causata da un danno eccessivo indotto dalla luce. Questo inibitore inizierà una sperimentazione clinica di fase 0/1 il prossimo anno ed entro 5 anni potrebbe essere disponibile per la correzione delle malattie retiniche genetiche sopradette.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Uppal S et al. Life Sci Alliance 2022 Oct 20 online.

Gimenez-Andres M et al. Biomolecules 2018; 8:45.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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