L’emoglobina è una proteina che assorbe ossigeno costituita da quattro subunità proteiche: due alfa-globine e due beta-globine. Le mutazioni in quest’ultimo causano l’anemia falciforme e la beta-talassemia. Ma gli esseri umani hanno un altro gene della subunità dell’emoglobina (gamma-globina), che viene espresso al posto della beta-globina durante lo sviluppo fetale. La gamma-globina si combina con l’alfa-globina per formare HbF. Normalmente intorno alla nascita, l’espressione della gamma-globina viene disattivata e la beta-globina viene attivata, con conseguente passaggio dall’emoglobina fetale (HbF) all’emoglobina adulta. Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital, guidati dal professor Weiss, hanno mostrato come una proteina responsabile dell’adattamento a condizioni di scarso ossigeno, causi un aumento dell’espressione di HbF negli adulti.
La scoperta ha implicazioni per il trattamento dell’anemia falciforme e della beta-talassemia, gravi malattie del sangue che colpiscono milioni di individui. Precedenti lavori del laboratorio Weiss hanno dimostrato che altri fattori di trascrizione, invece, funzionano come repressori del gene della globina fetale. Sebbene i fattori di trascrizione limitati al lignaggio come GATA1 e TAL1 siano essenziali per la trascrizione specifica dell’eritroide dei geni della globina, BCL11A e ZBTB7A svolgono un ruolo dominante nel passaggio dal feto all’adulto nella trascrizione del gene della globina. Entrambi questi fattori si legano in diverse posizioni lungo il cluster genico della β-globina, compreso il promotore e le regioni a monte dei geni della γ-globina, per silenziare la trascrizione della γ-globina. Quindi è stato recentemente dimostrato che un altro fattore nucleare dito di zinco come ZNF410 sopprime l’espressione genica della gamma globina.
Poco si sa di questo fattore di trascrizione: si sa solo che è ampiamente espresso nei tessuti umani e nel sangue ZNF410 è altamente espresso nel lignaggio eritroide. Il dottor Weiss ei suoi colleghi hanno dimostrato che ZNF410 che l’esaurimento genetico del suo gene negli eritrociti immaturi aumenta l’espressione genica della gamma-globina e reprime, invece, la proteina beta-globina. Ora il gruppo di St. Jude ha scoperto che il fattore 1 inducibile dall’ipossia (HIF1) promuove direttamente la trascrizione del gene della gamma-globina per aumentare la produzione di emoglobina fetale (HbF). HIF1 è un componente importante della capacità delle cellule di percepire e adattarsi alle condizioni ipossiche. In condizioni di scarsità di ossigeno, HIF1 si accumula in molti tessuti e attiva centinaia di geni, tra cui l’HbF nei globuli rossi.
Scienziati del laboratorio Weiss hanno dimostrato che un farmaco che attiva parte della risposta cellulare all’ipossia inibisce i globuli rossi falcizzati derivati da adulti con anemia falciforme. Il farmaco, un inibitore degli enzimi della famiglia della prolina-idrossilasi (PHDs), ha causato l’accumulo di HIF1, il legame con una regione regolatrice del DNA vicino al gene della gamma-globina, attivandone la trascrizione per produrre HbF e inibendo la “falcizzazione dei globuli rossi. Gli inibitori della prolina idrossilasi sono attualmente in fase avanzata di sviluppo clinico per il trattamento dell’anemia associata a malattia renale cronica. Questi farmaci agiscono stabilizzando le proteine HIF per stimolare la produzione di eritropoietina, un ormone che guida la produzione di globuli rossi.
Mitchell J. Weiss, MD, PhD ed ematologo, ha spiegato a fondo: “Sappiamo da molti anni che l’espressione persistente di HbF dopo la nascita può alleviare i sintomi dell’anemia falciforme e della beta-talassemia. E livelli molto alti di HbF possono tamponare i sintomi clinici di queste malattie. Pertanto, molti laboratori si concentrano sulla comprensione del passaggio perinatale dall’espressione genica della gamma- alla beta-globina e sulla ricerca di nuovi modi per invertirlo con farmaci o terapie genetiche. I nostri risultati indicano che gli inibitori della prolina-idrossilasi potrebbero essere utili per il trattamento dell’anemia falciforme o della beta-talassemia, dove l’attivazione della produzione di HbF è benefico. Circa il 20% dei pazienti adulti affetti da anemia falciforme sviluppa insufficienza renale con anemia correlata. Gli inibitori della prolina idrossilasi potrebbero avere un duplice scopo in questi individui, stimolando la produzione sia di eritropoietina che di emoglobina fetale.
Il nostro studio attuale stabilisce una connessione diretta tra questo adattamento all’ipossia e l’espressione di HbF. Questa connessione spiega le osservazioni cliniche di lunga data secondo cui l’HbF è indotto durante la produzione accelerata di globuli rossi dopo l’esposizione all’ipossia o in alcune forme di anemia, condizioni chiamate “eritropoiesi da stress”. L’identificazione della gamma-globina come gene bersaglio HIF supporta l’idea che l’emoglobina fetale si sia evoluta come meccanismo protettivo contro l’ipossia. Gli studi sull’emoglobina in oltre 50 anni hanno stabilito molti principi generali in biologia e medicina. Ed il premio Nobel per la fisiologia o la medicina è stato assegnato alla scoperta del percorso del fattore HIF nel 2019. È eccitante e gratificante che le indagini sull’espressione genica dell’emoglobina continuino a produrre nuove scoperte clinicamente rilevanti”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Feng R et al. Nature. 2022 Oct; 610(7933):783-790.
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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