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Il problema dell’anemia nelle condizioni croniche: spesso per trattarla può non servire il pugno di “ferro”

Malattie croniche ed anemia

Tutte le malattie croniche sono caratterizzate da una sindrome ipercatabolica dovuta a un’infiammazione di basso grado (causata da molecole specifiche come citochine, ormoni, ecc.), che induce alterazioni metaboliche e disordine proteico muscolare e globulare. Ne consegue un’attività autofagica senza pari, che clinicamente risulta in sarcopenia, ipoalbuminemia e anemia. Le crescenti evidenze sperimentali e cliniche hanno dimostrato che sia l’anemia che la carenza di ferro sono presenti nei pazienti con celiachia, determinando una significativa limitazione delle strategie terapeutiche riabilitative come i programmi riabilitativi, peggiorando così la prognosi di questi pazienti. Gli studi suggeriscono ruoli concomitanti per l’infiammazione e l’autofagia collegati al successivo disordine proteico.

La disbiosi intestinale, la malnutrizione e soprattutto la carenza di ferro con o senza disfunzione renale in grado di ridurre l’eritropoiesi mediata dall’eritropoietina, sono responsabili dell’anemia nei pazienti con scompenso cardiaco (CHF). Di conseguenza, l’integrazione di ferro, con o senza l’aggiunta di eritropoietina, è l’approccio terapeutico più comunemente raccomandato per l’anemia mediata da CHF. Sulla base delle attuali conoscenze biochimiche, la patogenesi dell’anemia nelle condizioni croniche (compreso CHF) dovrebbe essere considerata nella sua interezza. Sebbene l’eme sia il principale costituente biochimico dell’emoglobina, uno degli ulteriori fattori che contribuiscono all’anemia include la sua ridotta sintesi. La sintesi dell’eme parte con quella dell’acido D-amino-levulinico (D-ALA), che è anche il passaggio limitante dell’intero processo.

Il D-ALA ha origine dalla condensazione dell’aminoacido glicina con il succinil-CoA derivato dal ciclo di Krebs, che, a sua volta, deriva dal metabolismo degli aminoacidi essenziali isoleucina, metionina, treonina o valina. È interessante notare che la sintesi di D-ALA avviene all’interno dei mitocondri e dipende dall’attività di un enzima chiamato ALA-sintasi, che è regolato negativamente dal glucosio e dalla concentrazione di eme. È importante altresì sottolineare che l’inibizione dell’enzima dipende anche dalla stabilità e dalla disponibilità del suo mRNA nei mitocondri. In particolare, gli aminoacidi sono le uniche fonti di atomi di carbonio e azoto forniti al D-ALA, a dimostrazione dello stretto legame tra il metabolismo degli aminoacidi e il metabolismo energetico.

Regolatori della sintesi dell’eme

Indipendentemente dal ferro, altre molecole strettamente correlate alla sintesi dell’eme includono:

Aminoacidi. Un’adeguata introduzione di aminoacidi essenziali è fondamentale per la produzione midollare. La L-leucina modula il complesso enzimatico mTORC1 coinvolto nella produzione di emoglobina e l’istidina, stabilizza l’O2 legato e consente il suo ingresso in entrambe le subunità dell’emoglobina. Pertanto, l’istidina, essenziale nella sintesi della globina e nell’eritropoiesi, è stata anche implicata nel miglioramento dell’assorbimento del ferro dalle diete umane. Inoltre, l’istidina ha già dimostrato di essere efficace sia nel migliorare l’efficacia antianemica che nel limitare i danni derivanti da un sovraccarico di ferro e dallo stress ossidativo causati dalla malattia renale cronica (IRC).

Vitamina B1. Il suo estere pirofosfato che funge da coenzima attivo, la tiamina difosfato (TPP), serve agli enzimi che catalizzano gli alfa-chetoacidi delle molecole coinvolte nel ciclo di Krebs e nel suo metabolismo intermedio. Da questo ciclo si origina il succinil-coenzima A, che è il primo mattone per la sintesi dell’eme.

Vitamina B6. Co-catalizza le reazioni legate all’anabolismo e al catabolismo degli aminoacidi, facilitando le reazioni di transaminazione. È interessante notare che è coinvolta nel ripiegamento delle proteine ​​e nell’interazione con il ciclo dei folati. Inoltre, la vitamina B6 è uno spazzino dei radicali liberi ossidanti (ROS).

Vitamina B9 (acido folico). È un cofattore di molti enzimi coinvolti nelle reazioni redox e nel trasferimento delle unità monocarbonio (metilazione del DNA).

Vitamina D. Ha proprietà antinfiammatorie, riducendo le citochine circolanti (interleuchina 6 / IL-6 e IL-1 beta) che contrastano il catabolismo e l’autofagia cellulare. Stimola la sintesi di molecole anaboliche (come il fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23)) e aumenta la durata della vita dei globuli rossi. Inoltre, modula l’hepcidina, una proteina del fegato responsabile della regolazione del metabolismo del ferro.

Interventi standard dell’anemia

Attualmente, la terapia standard dell’anemia si basa principalmente sull’integrazione di ferro, con o senza eritropoietina per la stimolazione dell’emopoiesi. Precedenti studi randomizzati e controllati con ferro per via endovenosa in pazienti con CHF hanno riportato che l’emoglobina aumenta dopo quattro o sei mesi di trattamento. Infatti, se una carenza di molecole fondamentali (come aminoacidi e vitamine) determina la mancata sintesi dell’eme, la sola integrazione di ferro non porterà ad un aumento proporzionale dell’emoglobina in primis. Inoltre, un aumento isolato degli ioni ferro solubili, senza alcun aumento accompagnatorio dell’eme, potrebbe favorire la persistenza dello stress ossidativo (attraverso le reazioni di Fenton), dell’infiammazione cronica e dell’autofagia cellulare.

Anche la modalità di integrazione del ferro sembra essere importante, poiché la integrazione orale era inefficace nel migliorare la capacità di esercizio nei pazienti con CHF con frazione di eiezione ridotta e carenza di ferro. tesi. Pertanto, la supplementazione standard di ferro per via endovenosa o orale dovrebbe includere anche una fornitura di miscele specifiche di aminoacidi e vitamine coinvolte nel percorso biochimico della sintesi dell’eme. Di conseguenza, l’attenta valutazione sia dello stato nutrizionale dei pazienti che della presenza di catabolismo o alterazione della disponibilità di molecole coinvolte nella sintesi dell’eme, nonché della loro integrazione, devono quindi essere il primo passo di un efficace intervento terapeutico individualizzato volto a correggere lo stato di anemia in pazienti con malattie croniche.

In caso di insufficienza renale cronica e/o stato dialitico, l’anemia è di origine mista e come tale andrebbe trattata. Sicuramente la mancata produzione di eritropoietina renale contribuisce al carente lavoro midollare; l’integrazione settimanale o bisettimanale con EPOetina ha la sua utilità. Ma anche la malnutrizione e la presenza delle tossine uremiche ha la sua importanza. Fra queste, l’indossil-solfato, la creatinina e i derivati condensati del triptofano (indigotine) influenzano negativamente l’eritropoiesi midollare. Parte di queste tossine è prodotta dal catabolismo regolare del microbiota intestinale, la cui composizione è risultata alterata nella malattia renale cronica. La scarsa introduzione di nutrienti (soprattutto carni e latticini ricchi di aminoacidi azotati) cui questi pazienti sono spesso costretti, porta anche ad una carenza vitaminica e di oligoelementi necessari alla normale produzione di globuli rossi.

Nell’anemia dovuta a malattie autoimmuni come artrite reumatoide (AR), lupus sistemico (LES) o celiachia, questa può presentarsi all’esordio, ma è più frequente che si sviluppi dopo un certo periodo di malattia attiva. Per i pazienti celiaci è frequente ritrovarsi una diagnosi di celiachia dopo aver notato il persistere di anemia, nonostante una terapia marziale o una correzione dello stile alimentare che non includa l’evitare il glutine. Per i pazienti con AR, l’anemia è è più facile che dipenda da difetti nutrizionali e soprattutto dalla terapia immunosoppressiva. Tra gli effetti collaterali nel tempo di immunosoppressori i modulatori come methotrexate, idrossi-clorochina e penicillamina vi sono, infatti, sia la leucopenia che l’anemia. Nella celiachia solo la completa eliminazione del glutine, che fa ricrescere dei villi intestinali, può permettere una buona correzione dello stato anemico.

Queste condizioni è dimostrato essere associate a profonda disbiosi intestinale, con sovvertimento della sua composizione e mantenimento di uno stato (sub)-infiammatorio della mucosa intestinale che non permette una corretta assimilazione dei nutrienti alimentari. Quindi, a monte dello stato anemico spesso può esserci uno sbilanciamento del microbiota intestinale dovuto alla condizione stessa. Ecco perché la terapia marziale endovena sorpassa il problema. Questo presuppone che non sia solo l’assimilazione del ferro ad essere compromessa, ma anche quella di altri nutrienti essenziali alla sintesi dell’eme, e degli aminoacidi per costruire la struttura dell’emoglobina. L’integrazione con probiotici potrebbe rivelarsi utile; molti studi ormai supportano questa visione e sono in corso ulteriori ricerche per acquisire maggiori dati.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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