HomePREVENZIONE & SALUTEInvecchiamento indotto dal sangue: dalla prevenzione biologica al trattamento di condizioni cliniche

Invecchiamento indotto dal sangue: dalla prevenzione biologica al trattamento di condizioni cliniche

Quando le cellule sono esposte a stress e danni, si verifica la senescenza cellulare. Questo fenomeno aumenta con l’invecchiamento. Le cellule senescenti (SnC) raggiungono un arresto permanente della crescita e mostrano un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). La senescenza cellulare si verifica in risposta a segnali estrinseci e intrinseci. Alcuni dei fattori che innescano la senescenza includono danno genomico, squilibri metabolici, disfunzione mitocondriale e segnali mitogeni indotti da oncogeni attivati. Sebbene diversi studi abbiano indicato che la SASP è associata a patologie e fenotipi legati all’età in modo paracrino, il ruolo fisiologico degli SnC nei vecchi mammiferi non è ben compreso. La parabiosi eterocronica è una tecnica chirurgica che offre un accoppiamento parabiotico di due animali di età diverse. Implica quindi l’unione chirurgica di topi giovani e vecchi condividendo sia il sangue che gli organi, nonché i loro ambienti. Questo processo ringiovanisce i vecchi tessuti e invecchia i tessuti giovani.

In precedenza, la parabiosi eterocronica attraverso la vecchia diluizione del plasma e lo scambio di sangue ha rivelato che i fattori legati all’età si propagano sistematicamente e hanno effetti progeronici nei topi giovani. Tuttavia, il ruolo meccanicistico dei fattori ematici nella promozione dell’invecchiamento rimane poco chiaro. In una recente indagine, gli scienziati hanno eseguito uno scambio di sangue eterocronico in topi maschi e hanno osservato che il sangue di topo invecchiato ha innescato la senescenza di cellule e tessuti nei topi più giovani. Diversi tessuti sono stati valutati con esperimenti di eterocronicità del sangue per comprendere il ruolo della senescenza cellulare nella promozione dei fenotipi dell’invecchiamento fisiologico. Parzialmente attraverso il fenotipo secretorio associato alla senescenza, le SnC inducono senescenza secondaria che è coinvolta con la risposta alla senescenza nelle cellule vicine non senescenti. Sulla base di questa osservazione, gli scienziati hanno ipotizzato la possibilità di trasferire la senescenza da animali anziani ad animali giovani senza invecchiamento cronologico.

Sono stati condotti esperimenti in vivo e in vitro per determinare il ruolo degli SnC utilizzando il plasma di topi e umani e il trasferimento di sangue da topi vecchi a topi giovani. Per comprendere gli effetti pro-invecchiamento degli ambienti sistemici invecchiati, cellule non senescenti di esseri umani e topi sono state coltivate in presenza di siero di topi giovani o vecchi, o plasma di individui giovani o anziani. In questo esperimento, il siero di topi di 4 mesi è stato confrontato con quello di topi vecchi di 32 mesi. Questo confronto ha rivelato che il siero di vecchi topi mostrava espressioni migliorate dei geni indotti dalla senescenza (p21 e p16), nonché fattori SASP come IL-6 e MMP-3 rispetto ai topi più giovani. Questo risultato è stato determinato utilizzando un array di citochine. I topi più anziani hanno anche mostrato una ridotta espressione del gene Lmnb1 regolato verso il basso della senescenza rispetto ai topi più giovani, mentre la β-galattosidasi associata alla senescenza (SAG) era sovraregolata.

La riduzione della proliferazione cellulare nei topi vecchi è stata misurata mediante l’incorporazione di basi nucleotidiche nel DNA. È stata osservata una significativa diminuzione dell’HMGB1 nucleare e della lamina B1. Un gruppo di topi è stato trattato con siero di topi vecchi, mentre l’altro è stato trattato con una miscela di siero di topi vecchi e giovani. Questo esperimento ha rivelato il predominio del siero di topi vecchi, il che suggerisce fortemente che fenotipi senescenti di topi vecchi possono essere trasferiti a fibroblasti dermici di topo non senescenti (MDF) attraverso il siero. Sono stati eseguiti scambi di sangue eterocronici tra topi giovani e vecchi, con una configurazione di controllo che utilizza scambi isocronici. Un fenotipo di invecchiamento precoce è stato osservato quando gli SnC indotti dall’irradiazione in coltura sono stati trapiantati in topi giovani. Questa osservazione è simile a studi precedenti, che riportavano che il trapianto di cellule irradiate in topi giovani ha causato una riduzione della forza muscolare e fisica rispetto a trapianti di cellule non irradiati.

Dopo sette giorni di trasferimento di sangue vecchio a topi giovani, i topi giovani si sono comportati male nel test di sospensione a quattro arti; tuttavia, le prestazioni sono migliorate dopo quattordici giorni. Non sono stati osservati cambiamenti strutturali o funzionali significativi nei reni giovani in seguito all’esposizione al sangue vecchio. In conclusione, le SnC naturali di vecchiaia sembrano avere un ruolo importante nel promuovere la propagazione sistematica dell’invecchiamento, specialmente nei reni, nel fegato e nei muscoli. Gli scienziati hanno suggerito che per prevenire la propagazione sistemica della senescenza si potrebbero impiegare le cosiddette molecole “senolitiche”. Si tratta di molecole sintetiche o naturali che eliminano le cellule invecchiate attraverso un programma di suicidio genetico (apoptosi). Farmaci senolitici sono il navitoclax ed il dasatinib, che vengono usati nella cura di certe forme tumorali. Fra le molecole senolitiche naturali ci sono polifenoli come la quercitina, la fisetina, la luteolina e la curcumina.

Queste sostanze agiscono sulle cellule malate o invecchiate in due modi complementari: accelerano l’esaurimento della vitalità cellulare e ne impediscono il rinnovo. E’ attraverso questi due processi che hanno gli stessi effetti sulle cellule tumorali, interferendo con vie che promuovono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare come le vie MAP-chinasi, PI3K/c-Akt e le tirosina-chinasi dei fattori di crescita. Queste vie sono attive anche nelle cellule staminali, sia normali che tumorali, e la loro interferenza limita il loro potenziale rigenerativo. Nel contesto dei globuli rossi, queste vie sono poco rappresentate essendo queste cellule incapaci di rigenerarsi. Quindi l’effetto “senescente” indotto dallo scambio di sangue fra topi giovani e vecchi deve dipendere da uno o più fattori solubili che promuovono l’invecchiamento dei tessuti. E’ possibile che qualcosa abbia a che fare con lo stress ossidativo: i senolitici naturali sopradetti (polifenoli), infatti, sono anche degli efficienti antiossidanti.

La migliore comprensione di questi processi non permetterà solamente di ampliare le conoscenze sul fenomeno dell’invecchiamento, ma anche di applicare approcci senolitici alla cura di molte patologie con scarse opzioni di intervento.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Jeon OH, Mehdipour M et al. Nat Metab 2022; 4(8):995-1006.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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