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CoREST: il complesso nucleare della terapia del futuro contro il cancro mammario resistente

Circa l’80% delle pazienti con carcinoma mammario ha tumori al seno positivi ai recettori degli estrogeni (ER+), e viene trattato con farmaci che inibiscono la via degli estrogeni. Il tamoxifene e l’anastrozolo sono tra i più conosciuti. Tuttavia, circa il 30% dei pazienti acquisisce resistenza dopo diversi anni e dopo l’inizio di questa resistenza non ci sono molte opzioni di cura alternative. I motivi sottostanti al processo sono svariati. Quello ritenuto in passato più comune si pensava fosse la capacità di espellere i farmaci attraverso pompe di membrana (es. MDR1). Ma gli studi dell’ultimo decennio hanno fatto vedere che i meccanismi genetici possono essere più importanti dei precedenti. Non ultimo, ricercatori dell’Università di Miami hanno dimostrato che un complesso proteico chiamato CoREST, che governa l’espressione genica, può venire ricablato per aiutare i tumori ER+ a resistere alle terapie endocrine e diventare più aggressivi.

Questi risultati mostrano che componenti proteici specifici in questo complesso possono presentare forti bersagli terapeutici. Il team voleva trovare opzioni terapeutiche per questi pazienti e si è concentrato sull’epigenoma, il software molecolare che aiuta a modulare l’espressione genica. Hanno iniziato con una domanda relativamente semplice: quali sono i fattori epigenetici che contribuiscono alla resistenza? Hanno scoperto che uno di loro è CoREST. Questo complesso proteico contiene qualche decina di subunità che modulano il modo in cui vengono espressi determinati geni. Tuttavia, CoREST è unico perché ha due funzioni epigenetiche: rimuovere sia i gruppi acetilici che metilici sugli istoni, che sono il componente principale della cromatina. Le cellule richiedono uno squisito equilibrio di gruppi acetilici e metilici sugli istoni, per garantire un’adeguata regolazione genica e questo meccanismo è spesso interrotto nel cancro.

Nei tumori che rispondono alle terapie endocrine, CoREST modula la via degli estrogeni, rendendo le cellule del cancro al seno sensibili a queste terapie. Tuttavia, con l’evoluzione della resistenza endocrina, le cellule riprogrammano il loro epigenoma e CoREST viene ridistribuito in nuove posizioni genomiche per regolare i geni metastatici, rendendo i tumori più aggressivi e aiutandoli a resistere ai trattamenti endocrini. Oltre a concentrarsi sul complesso proteico come gruppo, i ricercatori hanno analizzato le sue parti componenti per determinare i loro ruoli individuali nella resistenza al cancro. Una particolare proteina, chiamata LSD1, si è distinta per la sua capacità di mantenere la resistenza endocrina. Il team di ricerca ha anche scoperto che questo complesso proteico lascia una traccia: una firma CoREST dei geni che il complesso regola direttamente, che si trova nei pazienti che sviluppano resistenza alle terapie endocrine.

Durante la riprogrammazione temporale delle cellule tumorali verso uno stato resistente, CoREST viene reclutato nei siti chiamati AP-1. Nelle cellule maligne, CoREST favorisce l’apertura della cromatina, il legame del fattore di trascrizione c-JUN con la cromatina e l’attivazione genica. Questa avviene controllando il reclutamento di un altro complesso molecolare più grosso dello stesso CoREST, che si chiama SWI/SNF. Quest’ultimo non possiede la subunità LSD1 ad attività demetilasica sugli istoni. Il lavoro preclinico suggerisce che i pazienti che esprimono la firma del gene CoREST risponderebbero all’inibizione del complesso tramite molecole dedicate. Questi risultati indicano che CoREST è un nuovo bersaglio terapeutico per il cancro al seno. Fortunatamente, sono già in fase di sviluppo farmaci per inibire alcune subunità di CoREST, fornendo potenziali opzioni per i pazienti i cui tumori al seno non rispondono più al trattamento.

In questo studio, il team di ricerca ha scoperto che l’inibizione dei componenti CoREST, come LSD1 e HDAC, riduce drasticamente il carico tumorale nei tumori umani resistenti al sistema endocrino in modelli animali. Inibitori delle HDAC come vorinostat, panabinostat ed altri sono già clinicamente validi, mentre gli inibitori delle demetilasi tipo LSD1 sono ancora allo stadio 1-2 e necessitano di conferme ulteriori. Non di meno, esistono inibitori naturali di queste due classi di enzimi, che si possono ritrovare anche negli alimenti definiti “chemiopreventivi”. Ad esempio, inibitori naturali della HDAC sono il sulforafano (trovato in broccoli, cavolfiori, senape e similari) e i composti solforati (disolfuri e poli-solfuri) che si ritrovano nella cipolla, nell’aglio e altre erbe alliacee. Sostanze naturali che è stato scoperto bloccare le demetilasi tipo LSD1 sono la melatonina, e polifenoli come baicalina, la mangostina e la oleaceina, un polifenolo presente nelle olive e nelle foglie dell’ulivo.

Quindi l’effetto chemiopreventivo di certi alimenti dipenderebbe soprattutto dal condizionamento dell’espressione genica controllata da enzimi epigenetici. Nella chemio-prevenzione del tumore al seno sono contemplati alimenti come broccoli, cavolfiori, cipolle, thè verde e curcuma. Tutti questi contengono biomolecole che in modo diretto o indiretto condizionano l’attività della HDAC e della metilazione degli istoni. Perciò, dall’esempio molecolare naturale e dalle informazioni ricavate dalla strategia chemio-preventiva sarebbe possibile applicare queste conoscenze per prendere di mira componenti genetiche essenziali della resistenza delle cellule tumorali nel cancro mammario.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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