HomeRICERCA & SALUTEMedulloblastoma pediatrico: in cerca di farmaci che evitino la tossicità sul cervello

Medulloblastoma pediatrico: in cerca di farmaci che evitino la tossicità sul cervello

Il medulloblastoma è il tumore cerebrale pediatrico più comune e i tumori cerebrali hanno recentemente superato la leucemia come tumore maligno infantile più mortale. Tutti i tipi di medulloblastoma hanno origine da cellule staminali neurali nel cervelletto, la parte del cervello che controlla le azioni volontarie come camminare, equilibrio, coordinazione e parola. Questo cancro inizia quando lo sviluppo cellulare nel cervelletto va storto, ma indagare sulle cause di questa disfunzione può portare a nuovi trattamenti. I sintomi più comuni del medulloblastoma includono difficoltà di deambulazione e di equilibrio, nausea, mal di testa e gonfiore della testa. Quando viene diagnosticato ai bambini, il cancro si è spesso diffuso in molte aree del cervello, delle meningi e del loro liquido spinale, soprattutto se appartiene al sottotipo amplificato dall’oncogene c-Myc, il sottotipo più aggressivo di questo tumore.

Negli ultimi due decenni, i medici hanno compiuto significativi progressi terapeutici per quanto riguarda la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia di questo tumore, quindi il tasso di sopravvivenza a cinque anni è ora superiore al 70%. Tuttavia, circa il 30% dei bambini il cui cancro non risponde ai trattamenti attualmente disponibili non ha altre opzioni. I ricercatori della McMaster University hanno scoperto che bloccando la funzione dell’enzima diidro-orotato deidrogenasi (DHODH), sono stati in grado di fermare la crescita del medulloblastoma amplificato dal gene Myc nei modelli murini. DHODH è l’ultimo enzima nella catena biosintetica delle basi pirimidiniche del DNA. Converte l’acido orotidilico in uridina: in questo caso può prendere la via della timidilato sintasi e diventare timidina, che costituisce il DNA. Oppure rimane uridina ed è incorporata nelle molecole di RNA o funge da cofattore coenzimatico.

La DHODH è già presa di mira da farmaci come brequinar, leflunomide, micofenolato mofetile e vidofludimus, che sono usati come immunosoppressori. In questo caso, i ricercatori hanno testato un inibitore sperimentale di questo enzima, BAY 2402234. Qualunque sia l’inibitore, il blocco del DHODH agisce portando alla scarsità cellulare di uridina, accompagnata da una riduzione delle reazioni di glicosilazione delle proteine cellulari e dalla degradazione di c-Myc. La deplezione delle pirimidine, quindi, evoca una forma di risposta allo stress metabolico, che porta all’arresto del ciclo cellulare indotto dalla proteina p53 e alla morte programmata (apoptosi). Il team di ricerca ha anche dimostrato che il BAY 2402234 orale dimostra una potente efficacia monoterapeutica in vivo contro gli xenotrapianti di medulloblastoma derivati ​​dal paziente. Questo lo rende potenzialmente utile a causa della scarsità di effetti collaterali che ha sul cervello.

L’anno scorso lo stesso gruppo di ricerca, coadiuvato dal Dipartimento di Chimica dell’Università, ha individuato un altro potenziale bersaglio cellulare da colpire, l’enzima istone deacetilasi 6 (HDAC6), che nel contesto delle cellule tumorali può influenzare il processo della loro migrazione. Modifica infatti la tubulina, la principale proteina dello scheletro cellulare. Il team ha scoperto un inibitore precedentemente sconosciuto di questo enzima e lo ha battezzato NN-390. In confronto, è almeno 40 volte più efficace del citarinostat, un inibitore già avanzato negli studi clinici. NN-390 è il primo inibitore selettivo di HDAC6 a mostrare un potenziale terapeutico nel medulloblastoma metastatico di gruppo 3, una variante pediatrica aggressiva spesso associata a metastasi meningee. Dato che il medulloblastoma ha la sua coorte bersaglio quasi esclusivamente tra i bambini, trovare trattamenti che siano selettivi e non lascino sequele neurologiche tra i giovani pazienti è la massima priorità.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Gwynne WD, Suk Y et al. Cancer Cell 2022 Nov 10.

Nawar N et al. J Med Chem 2022; 65(4):3193-3217.

Bakhshinyan D et al. Sci Advances 2021; 7:eabi5568.

Gawel JM et ea. Eur J Med Chem. 2020; 201:112411.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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