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Medulloblastoma pediatrico: in cerca delle sue radici e di farmaci non tossici per il cervello

Il medulloblastoma è il tumore cerebrale pediatrico più comune e i tumori cerebrali hanno recentemente superato la leucemia come tumore maligno infantile più mortale. Tutti i tipi di medulloblastoma hanno origine da cellule staminali neurali nel cervelletto, la parte del cervello che controlla le azioni volontarie come camminare, equilibrio, coordinazione e parola. Questo cancro inizia quando lo sviluppo cellulare nel cervelletto va storto, ma indagare sulle cause di questa disfunzione può portare a nuovi trattamenti. I sintomi più comuni del medulloblastoma includono difficoltà di deambulazione e di equilibrio, nausea, mal di testa e gonfiore del cranio. Quando viene diagnosticato ai bambini, il cancro si è spesso diffuso in molte aree del cervello, delle meningi e del loro liquido spinale, soprattutto se appartiene al sottotipo amplificato dall’oncogene c-Myc, il sottotipo più aggressivo di questo tumore. Il medulloblastoma è classificato in quattro sottogruppi molecolari: Wingless (WNT), Sonic Hedgehog (SHH), gruppo 3 e gruppo 4. I tumori dei gruppi 3 e 4 sono associati a livelli più elevati di metastasi e esiti clinici peggiori rispetto agli altri due gruppi.

Ora, grazie ai dati del nuovo atlante del cervello fetale, gli scienziati hanno scoperto una raccolta di cellule progenitrici che danno origine ai medulloblastomi di gruppo 3. Questa popolazione di cellule è rara nel cervello dei topi ed esiste solo temporaneamente nel cervello umano, poiché si trasforma in un altro tipo durante lo sviluppo fetale. Un team multinazionale di scienziati guidati da esperti del Cincinnati Children’s Hospital, ha trovato queste cellule confrontando vaste raccolte di dati dal tessuto cerebrale normale e tumorale. Ora hanno definito una gerarchia della formazione delle cellule man mano che il cervello cresce, oltre alle traiettorie o ai percorsi che le cellule progenitrici seguono mentre formano nuovi tipi di cellule cerebrali o cellule tumorali in condizioni patologiche. Dopo aver identificato questa nuova popolazione cellulare come una potenziale radice del medulloblastoma di gruppo 3, il team di ricerca ha voluto sapere se le cellule progenitrici potessero essere attaccate. Hanno scoperto che l’eliminazione o la netta riduzione dell’attività di uno dei due geni molto abbondanti nelle cellule progenitrici, SOX11 o HNRNPH1, ha invertito la formazione del tumore innescata dall’iperattività del gene c-Myc.

Negli ultimi due decenni, i medici hanno compiuto significativi progressi terapeutici per quanto riguarda la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia di questo tumore, quindi il tasso di sopravvivenza a cinque anni è ora superiore al 70%. Tuttavia, circa il 30% dei bambini il cui cancro non risponde ai trattamenti attualmente disponibili non ha altre opzioni. La segnalazione del calcio influisce in modo critico su molti segni distintivi del cancro, tra cui la proliferazione e la morte cellulari, le metastasi e l’angiogenesi. L’alterata espressione e/o attività dei canali del calcio della membrana plasmatica è stata segnalata in diversi tipi di tumori; e sono stati proposti modulatori farmacologici di specifici canali di afflusso del Ca2+ per rappresentare potenziali agenti futuri per la terapia del cancro. Un’ultima ricerca su questo argomento ha rilevato che il gene CACNA1H (CaV3.2) era significativamente sovraregolato nel medulloblastoma rispetto ai normali tessuti cerebrali; e i suoi livelli erano associati alle metastasi e ai tassi di sopravvivenza dei pazienti. Il mibefradil è un inibitore selettivo del canale Ca2+ di tipo T CaV3 ed è stato originariamente approvato per il trattamento dell’ipertensione e dell’angina pectoris.

Mibefradil è stato ritirato dal mercato nel 1998 a causa di potenziali interazioni con altri farmaci frequentemente assunti da pazienti con malattie cardiovascolari. Ma negli ultimi anni ha riguadagnato interesse come potenziale agente antitumorale. In effetti, ha recentemente completato con successo uno studio di fase I per il glioma ricorrente di alto grado. Insieme alla temozolomide, è stato ben tollerato nei pazienti senza segni di tossicità. Il farmaco sembra agire alterando la produzione energetica cellulare, specie nei mitocondri, conducendo le cellule alla morte programmata (apoptosi). Da un altro lato dell’attacco terapeutico a questo tumore, i ricercatori della McMaster University hanno scoperto che bloccando l’enzima diidro-orotato deidrogenasi (DHODH), sono stati in grado di fermare la crescita del medulloblastoma amplificato dal gene Myc nei modelli murini. DHODH è l’ultimo enzima nella catena biosintetica delle basi pirimidiniche del DNA. Converte l’acido orotidilico in uridina: in questo caso può prendere la via della timidilato sintasi e diventare timidina, che costituisce il DNA. Oppure rimane uridina ed è incorporata nelle molecole di RNA o funge da cofattore coenzimatico.

La DHODH è già presa di mira da farmaci come brequinar, leflunomide, micofenolato mofetile e vidofludimus, che sono usati come immunosoppressori. In questo caso, i ricercatori hanno testato un inibitore sperimentale di questo enzima, BAY 2402234. Qualunque sia l’inibitore, il blocco del DHODH agisce portando alla scarsità cellulare di uridina, accompagnata da una riduzione delle reazioni di glicosilazione delle proteine cellulari e dalla degradazione di c-Myc. La deplezione delle pirimidine, quindi, evoca una forma di risposta allo stress metabolico, che porta all’arresto del ciclo cellulare indotto dalla proteina p53 e alla morte programmata (apoptosi). Il team di ricerca ha anche dimostrato che il BAY 2402234 orale dimostra una potente efficacia monoterapeutica in vivo contro gli xenotrapianti di medulloblastoma derivati ​​dal paziente. Questo lo rende potenzialmente utile a causa della scarsità di effetti collaterali che ha sul cervello.

L’anno scorso lo stesso gruppo di ricerca, coadiuvato dal Dipartimento di Chimica dell’Università, ha individuato un altro potenziale bersaglio cellulare da colpire, l’enzima istone deacetilasi 6 (HDAC6), che nel contesto delle cellule tumorali può influenzare il processo della loro migrazione. Modifica infatti la tubulina, la principale proteina dello scheletro cellulare. Il team ha scoperto un inibitore precedentemente sconosciuto di questo enzima e lo ha battezzato NN-390. In confronto, è almeno 40 volte più efficace del citarinostat, un inibitore già avanzato negli studi clinici. NN-390 è il primo inibitore selettivo di HDAC6 a mostrare un potenziale terapeutico nel medulloblastoma metastatico di gruppo 3, una variante pediatrica aggressiva spesso associata a metastasi meningee. Dato che il medulloblastoma ha la sua coorte bersaglio quasi esclusivamente tra i bambini, trovare trattamenti che siano selettivi e non lascino sequele neurologiche tra i giovani pazienti è la massima priorità.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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