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Individuando cause genetiche del parkinsonismo giovanile: le mutazioni a carico del gene ADORA1

La malattia di Parkinson colpisce il 3% della popolazione di età superiore ai 65 anni e l’età media di insorgenza è di 60 anni. La malattia di Parkinson ad esordio precoce (EOPD), che rappresenta il 5-10% di tutti i casi di malattia di Parkinson, è definita come l’insorgenza del parkinsonismo prima dell’età 40 (occasionalmente 50). Sebbene di solito sia idiopatico, si ritiene che fino al 5-10% dei casi di Parkinson sia associato a fattori genetici ereditari e ci sono alcune prove che indicano che l’EOPD dipende spesso dall’eredità autosomica recessiva di alcuni geni. La gestione della malattia di Parkinson si basa sulla L-DOPA o farmaci dopaminergici, di solito in presenza di inibitori degli enzimi COMT e/o MAO-B. Tuttavia, il trattamento a lungo termine con L-DOPA porta quasi invariabilmente a complicanze motorie. Inoltre, sono stati recentemente esaminati anche agenti non dopaminergici mirati ad altri sistemi farmacologici per evitare complicanze tardive dovute alla terapia con L-DOPA.

Infatti, gli antagonisti del recettore dell’adenosina A2A (A2AR) sono emersi come farmaci complementari non dopaminergici per alleviare il morbo di Parkinson. La FDA statunitense ha recentemente approvato l’antagonista A2AR istradefillina (Nourianz®), come trattamento aggiuntivo alla L-DOPA nel morbo di Parkinson con episodi “OFF”. I recettori dell’adenosina A1 (A1R) mostrano un’ampia distribuzione nel cervello, con la loro massima densità rilevata nella corteccia, nell’ippocampo, nel cervelletto e nei gangli della base. L’analisi genetica (compresa la mappatura del polimorfismo a singolo nucleotide dell’intero genoma e il sequenziamento dell’esoma) ha identificato una mutazione autosomica recessiva (G279S) all’interno del gene A1R (ADORA1) come probabile causa di EOPD in due fratelli di una famiglia iraniana. Sebbene siano state recentemente proposte alcune conseguenze funzionali di questa mutazione, c’è qualche controversia su ADORA1 come gene candidato nel Parkinson.

Ora, un gruppo di ricercatori della Facoltà di Medicina e Scienze della Salute, dell’Istituto di Neuroscienze dell’Università di Barcellona (UBNeuro) e del Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), ha decifrato, per la prima volta, il meccanismo molecolare con cui una mutazione del gene del recettore di tipo 1 dell’adenosina è associata al Parkinson giovanile. Lo studio prevede la partecipazione di gruppi di ricerca dell’Università autonoma di Barcellona, del Luxembourg Institute of Health (LIH) e del National Institutes of Health (NIH) di Baltimora. Il team, guidato dal professor Francisco Ciruela (UB-IDIBELL-UBNeuro), si è concentrato sullo studio della mutazione del recettore cerebrale, precedentemente definito come la potenziale causa della malattia precoce. I risultati, rivelano che la mutazione ha ridotto la capacità di questo recettore di interagire con altri recettori dell’adenosina, con il recettore di tipo 2, il che provocherebbe un aumento dell’eccitabilità dei circuiti nella regione del cervello chiamata striato.

I recettori dell’adenosina sono recettori cerebrali assemblati alle proteine ​​G e coinvolti nelle funzioni motorie. In precedenza era già stato suggerito il loro coinvolgimento in patologie neurodegenerative come il morbo di Parkinson. La mutazione studiata colpisce il recettore dell’adenosina di tipo 1, che ha un effetto inibitorio sulla sua controparte (il recettore dell’adenosina di tipo 2) attraverso il quale facilita il rilascio di glutammato e l’eccitabilità del circuito. Secondo le conclusioni, la mutazione impedirebbe l’interazione molecolare e funzionale di entrambi i recettori dell’adenosina e, di conseguenza, faciliterebbe il rilascio di glutammato, che causerebbe ipereccitabilità nei circuiti neuronali dello striato. Gli scienziati credono che comprendere cosa determini la mutazione nel funzionamento del recettore potrà condurre ad elaborare molecole dedicate a questo recettore mutato, per trattare il parkinsonismo giovanile. La ricerca compare adesso sulla rivista Biomedicine and Pharmacotherapy.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Sarasola LI et al. Biomed Pharmacother 2022 Dec; 156:113896.

Hu J, Waters CH et al. Neurobiol Aging. 2022 Nov; 119:136-138.

Jiang Z, Gu XJ, Su WM et al. Stem Cell Res. 2022 Oct; 64:102881.

Turski P, Chaberska I et al. Front Neurosci. 2022 Sep; 16:971270.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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