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Perseguendo la terapia “saltatoria” per curare la SLA: più efficace se si passa la barriera cervello-sangue

La sclerosi laterale amiotrofica o SLA, è una condizione genetica che distrugge progressivamente i neuroni che controllano i muscoli, portando a un peggioramento della perdita muscolare e infine alla morte. La mutazione, una delle principali cause di SLA ereditaria, è indicata come “C9 open reading frame 72” o C9orf72. Questa mutazione porta anche a una forma di demenza frontotemporale, una malattia del cervello che provoca il restringimento dei lobi frontali e temporali del cervello, con conseguenti cambiamenti nella personalità, nel comportamento e nel linguaggio, che alla fine portano alla morte. La mutazione C9orf72 presenta una ripetizione espansa di sei “lettere” del codice genetico, GGGGCC, sul cromosoma 9, che può essere duplicato tra 65 e decine di migliaia di volte. Quando questo tratto mutato di RNA è presente, provoca la produzione di forme ​​​​tossiche di proteine cellulari che danneggiano progressivamente svariate funzioni cellulari e alla fine uccidono i neuroni colpiti.

Gli scienziati della UF Scripps Biomedical Research hanno sviluppato un potenziale medicinale per una delle principali cause di SLA e demenza che funziona eliminando segmenti di RNA che causano malattie. Il composto ha ripristinato la salute dei neuroni in laboratorio e ha salvato i topi con la malattia. Il potenziale farmaco è descritto questa settimana nella rivista scientifica PNAS USA. È progettato per essere assunto come una pillola o un’iniezione, ha affermato l’inventore principale, il professor Matthew Disney, PhD, presidente del Dipartimento di Chimica della UF Scripps. È importante sottolineare che gli esperimenti hanno dimostrato che il composto è abbastanza piccolo da attraversare la barriera emato-encefalica (BEE), un ostacolo fisiologico che limita il passaggio di molte tipologie di farmaco e che altri approcci non sono riusciti a superare. La molecola è stata identificata da un ampio schermo di composti della libreria CALIBR Scripps Research, che comprende 11.000 molecole simili a farmaci.

Questo tipo di approccio non è nuovo: risale a quasi 10 anni fa il primo tentativo di cercare di trovare molecole che entrino nelle cellule, vadano a trovare l’RNA messaggero difettoso e facciano “saltare” la mutazione per far tradurre una proteina sana (consultare “consigliati in questo sito” alla fine). Da uno screening computerizzato iniziale, i ricercatori hanno identificato 69 composti che hanno inibito la traduzione della mutazione tossica ALS C9. Quindi li hanno quindi perfezionati ulteriormente eliminando quelli che non potevano attraversare la barriera emato-encefalica in base a dimensioni, peso, struttura e altri fattori. Ciò ha portato a 16 composti candidati, uno dei quali è stato selezionato per un ulteriore perfezionamento in base alla sua potenza e semplicità strutturale. Una batteria di test su neuroni derivati da pazienti con SLA e modelli in vivo ha mostrato che il composto 1 si lega selettivamente e avidamente all’RNA tossico, costringendolo a essere degradato dentro la cellula tramite i regolari sistemi enzimatici specifici.

I pazienti in cura per la SLA presso il Laboratorio per la Neurodegenerazione della Johns Hopkins University School of Medicine hanno donato campioni di pelle per scopi di ricerca. Queste cellule della pelle sono state geneticamente convertite in cellule staminali, dopodiché il team ha trattato le cellule per diversi mesi per trasformarle in neuroni. Il professor Matthew Disney ha affermato: “I prossimi passi saranno studiare ulteriormente gli effetti del composto sulla salute cellulare e sui modelli di roditori SLA C9. Le prove raccolte finora dimostrano che questo approccio rappresenta un notevole progresso nel campo della scoperta di farmaci a base di RNA. Mostriamo per la prima volta che è possibile creare molecole penetranti nel cervello che eliminano i prodotti genici tossici. Il fatto che abbiamo evidenziato questo nella SLA dimostra che questo può essere un approccio generale per altre malattie neurologiche, tra cui il morbo di Huntington, le varie forme di distrofia muscolare e altre condizioni ancora”.

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Pubblicazioni scientifiche

Bush JA et al. PNAS USA 2022; 119(48):e2210532119.

Gibaut QMR, Akahori Y et al. J Am Chem Soc. 2022 Nov 18.

Ursu A et al. ACS Chem Neurosci. 2021; 12(21):4076-4089.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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