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Il linfoma mantellare: una forma rara che ha bisogno di allargare le ridotte opportunità farmacologiche

I linfomi sono tumori che insorgono nei linfonodi, piccoli organi in cui le cellule immunitarie si riuniscono per intercettare i patogeni infettivi. I linfomi a cellule del mantello (MCL) derivano da cellule immunitarie chiamate cellule B, che producono anticorpi, in aree dei linfonodi note come “zone del mantello”. La maggior parte dei casi viene diagnosticata negli uomini nella fascia di età 60-75. Il MCL è relativamente raro, con solo circa 2.000 nuovi casi all’anno negli Stati Uniti, e spesso progredisce lentamente, ma generalmente si ripresenta dopo la terapia ed è considerato praticamente incurabile. Secondo una nuova ricerca dei ricercatori di Weill Cornell Medicine, una forma di cancro del sangue nota come linfoma a cellule del mantello dipende in modo critico da una proteina, chiamata FOXO1, che coordina l’espressione genica, in modo tale che il blocco della sua attività con un farmaco sperimentale rallenti drasticamente la crescita di questo linfoma nei test preclinici. La scoperta potrebbe portare a nuovi farmaci per il linfoma a cellule del mantello, nonché a una migliore comprensione di come si sviluppa questo tipo di linfoma.

I fattori di trascrizione sono proteine ​​che si legano al DNA e funzionano come programmatori principali dell’attività genica. Molti tumori dipendono dall’attività di particolari fattori di trascrizione, anche se tradizionalmente sono stati difficili da colpire con i farmaci. Il processo di screening ha rivelato diversi fattori di trascrizione la cui interruzione ha causato un grave rallentamento della divisione cellulare MCL, senza rallentare la crescita di altri tipi di cellule. I ricercatori hanno scoperto in ulteriori esperimenti che uno di questi, FOXO1, è responsabile della guida delle attività degli altri; e funziona essenzialmente come un fattore critico che sostiene il modello di attività genica che definisce le cellule MCL. Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di modifica genetica CRISPR/Cas9 su array di cellule MCL coltivate in laboratorio per bloccare 1.427 diverse proteine ​​del fattore di trascrizione. Dott. Paik e Zheng sono presto entrati in contatto con gli scienziati di una società di biotecnologie, Forkhead Biotherapeutics, che ha cercato di sviluppare composti che inibiscono FOXO1 per un possibile utilizzo nel trattamento del diabete di tipo 1.

Utilizzando un inibitore FOXO1 sperimentale dell’azienda, i ricercatori hanno scoperto che aveva effetti simili sulle cellule MCL come il blocco di FOXO1 con mezzi genetici. Il composto ha anche esteso significativamente la sopravvivenza in un modello murino di MCL. FOXO1 è fondamentale per lo sviluppo di alcuni tipi di cellule normali. Studi precedenti hanno anche trovato prove che FOXO1 aiuta a sopprimere, piuttosto che promuovere, alcuni altri tipi di cancro. Tuttavia, in questo studio, i topi adulti hanno tollerato un mese di trattamento con l’inibitore FOXO1 senza effetti collaterali importanti. Questo ha il potenziale per essere una strategia relativamente sicura per il trattamento del MCL. I ricercatori hanno in programma di continuare le loro indagini precliniche ottimizzando ulteriormente gli inibitori FOXO1 e cercando una combinazione adeguata con altri farmaci per risposte più potenti e durature. Infatti, nonostante ci siano disponibili farmaci molto nuovi come l’ibrutinib ed il venetoclax per trattare questa patologia, come accade per gli altri tumori, anche per questi due farmaci ci sono già resistenze.

Per tale ragione la ricerca si sta muovendo verso direzioni alternative e diverse da quelle perseguite dalla chemioterapia convenzionale, come quello appunto di bersagliare proteine “difficili” come i fattori di trascrizione. Eppure le debolezze metaboliche dei tumori non vengono mai accantonate: capirle sempre più fa trovare molecole più specifiche che permettono di provocare meno effetti collaterali sui pazienti. La rapida crescita delle cellule tumorali richiede un alto tasso metabolico e un apporto energetico elevato; pertanto, i processi metabolici cellulari, in particolare la glicolisi e la glutaminolisi, sono spesso disregolati. La glicolisi è utilizzata preferenzialmente come carburante in molti tipi di cancro (l’effetto Warburg), generando un apporto di ATP sufficiente per supportare la crescita delle cellule tumorali, utilizzando meno ossigeno rispetto al ciclo canonico di Krebs. Tuttavia, prove crescenti indicano che la glutaminolisi è la principale fonte di fornitura di ATP in alcuni altri tipi di cancro, tra cui MCL e mieloma multiplo.

La glutammina viene prima trasportata dallo spazio extracellulare al citosol e quindi ai mitocondri per la glutaminolisi. La prima fase della glutaminolisi è la conversione della glutammina in glutammato, che viene eseguita dagli enzimi codificati da due geni paraloghi della glutaminasi: GLS sul cromosoma 2 e GLS2 sul cromosoma 12. Gli scienziati hanno precedentemente dimostrato che la sovraespressione di GLS, è associata alla resistenza a ibrutinib nel MCL. Ciò suggerisce che GLS è potenzialmente vulnerabile per il targeting della glutaminolisi per superare la resistenza all’ibrutinib nel MCL. In un recente rapporto, è stato confermato che l’espressione di GLS è aumentata in più linee cellulari resistenti a ibrutinib e campioni primari di pazienti. Coerentemente con ciò, l’inibizione della GLS da parte del suo inibitore specifico telaglenastat ha soppresso la crescita delle cellule MCL sia in vitro che in vivo. Inoltre, telaglenastat ha mostrato una sinergia anti-MCL combinato con ibrutinib o venetoclax in vitro, che è stata confermata in un modello di xenotrapianto derivato da pazienti con MCL.

Questo apre le speranze di poter allargare l’armamentario anche contro forme tumorali rare, come il linfoma mantellare, che dispongono di minori opzioni dettate dalla loro stessa frequenza clinica.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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