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La biologia dei N-glicani nelle malattie reumatiche e autoimmuni: solo biologia oppure cure più mirate?

La glicosilazione proteica in biologia

L’aggiunta di zuccheri a una struttura proteica può influenzare la stabilità della proteina, le interazioni dei recettori con i ligandi e l’attività della via di segnalazione. Questa modifica, chiamata glicosilazione, è legata a molti processi biologici, come la maturazione nervosa, il riconoscimento del gruppo sanguigno, l’infiammazione e persino la progressione delle malattie. Piccole e grandi catene di molecole di zucchero, chiamate rispettivamente oligo- e poli-saccaridi, o chiamate insieme glicani, vengono spesso aggiunte a molecole di grasso o proteine ​​per modificarle. La metà dei geni umani codifica per proteine ​​glicosilate (glicoproteine). I glicani sono costruiti aggiungendo in sequenza zuccheri attraverso l’attività coordinata di molti enzimi.

La firma finale è composta da molti zuccheri che hanno strutture correlate ma hanno funzioni abbastanza diverse. I glicani influenzano una serie di percorsi cellulari, inclusa la comunicazione tra le cellule e i processi che si verificano all’interno delle cellule. La superficie esterna delle cellule è spesso ricoperta da un denso strato di glicano chiamato glicocalice che è fondamentale per le comunicazioni intercellulari ma le influenza anche. Sia la O- che la N-glicosilazione sono state identificate e avvengono attraverso percorsi distinti. La firma finale è influenzata dalla disponibilità di zuccheri, enzimi e trasportatori necessari per la glicosilazione. Lo stato cellulare influenza anche la composizione dei glicani modulando l’ingresso o l’uscita delle glicoproteine ​​all’interno o all’esterno del reticolo endoplasmatico (ER) e dell’apparato di Golgi.

Entrambi questi organelli cellulari sono coinvolti nella modificazione post-traduzionale delle proteine. Un nuovo documento, adesso, esamina la comprensione della glicosilazione in una serie di malattie reumatiche, soprattutto per la famosissima artrite reumoatoide e indica il potenziale per interventi terapeutici che utilizzano lo stesso meccanismo. L’attuale articolo, pubblicato su Nature Reviews Rheumatology, riassume le attuali conoscenze sui modelli di glicosilazione delle proteine ​​plasmatiche, degli autoanticorpi, delle cellule immunitarie e dei tessuti infiammati nelle malattie reumatiche, insieme ad alcune intuizioni e suggerimenti meccanicistici sul potenziale terapeutico di questi risultati.

Glicosilazione dei tessuti e delle cellule

Il glicocalice è importante nel modificare la forma della membrana cellulare e la distribuzione del recettore, influenzando la funzione di segnalazione, l’adesione cellulare e la migrazione, modificando infine l’immunotolleranza nelle malattie autoimmuni. Nell’AR, i fibroblasti sinoviali mostrano una scarsa concentrazione di residui sialilici (acido sialico) superficiali in risposta al pattern di citochine alterato. Ciò inibisce il loro legame con la galectina-3, provocando il rilascio di un diverso pattern di citochine caratteristico di un interruttore pro-infiammatorio. Dopo il trattamento con antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF), la sialilazione aumenta, in linea con la remissione della malattia. Al contrario, la stimolazione del TNF è associata a ridotta sialilazione e aumento dell’attività della malattia nei pazienti affetti da AR. Insieme, questi dati forniscono la prima prova che, nella malattia reumatica, la sialilazione può potenzialmente agire come un “interruttore molecolare”, controllando lo stato infiammatorio o di riposo dei fibroblasti sinoviali.

Le alterazioni a carico degli N-glicani

I glicani partecipano a un’ampia gamma di reazioni immunologiche, portando al postulato che sono importanti nella regolazione della risposta immunitaria durante la malattia reumatica autoimmune. Ad esempio, l’artrite reumatoide (RA) è associata a cambiamenti nel pattern di glicosilazione degli autoanticorpi immunoglobulina G (IgG). Le proteine ​​​​del siero mostrano anche cambiamenti nei modelli di glicosilazione nei pazienti con AR, coerenti con i cambiamenti infiammatori acuti e con il reclutamento di cellule immunitarie. Questi cambiamenti possono anche essere collegati all’attività della malattia, in particolare con i residui sialilici e fucosilici, mentre l’attività ridotta è associata ai residui galattosilici. Si ritiene che ciò sia associato a cambiamenti nei livelli della sottoclasse IgG di autoanticorpi diretti contro specifici autoantigeni nelle malattie reumatiche, tra cui RA ed artrite psoriasica, ma anche sclerosi multipla e malattia infiammatoria intestinale.

Questi mostrano un profilo distinto di residui N-glicosilici nella regione dell’anticorpo chiamata dominio Fc, caratterizzato dalla presenza di residui fucosilici ma non sialilici o galattosilici. L’AR attivo mostra un modello distinto di residui di glicano su entrambi i domini Fc e Fab degli autoanticorpi IgG, mentre i pazienti in remissione mostrano un altro profilo specifico. L’assenza o la rimozione di residui di galattosile sul dominio Fc è associata a malattia attiva, progressiva o recidivante e potrebbe essere un utile biomarker per le malattie reumatiche. La galattosilazione degli anticorpi IgG aumenta quando le pazienti con AR rimangono incinte, indicando una fase di remissione per molte di queste pazienti, ma questa si inverte rapidamente dopo il parto. Tuttavia, un aumento dei residui sialilici e galattosilici è associato a una ridotta gravità della malattia nell’AR, sebbene ciò possa non essere specifico del dominio Fc.

Pertanto, le IgG totali e le IgG specifiche per l’antigene hanno N-glicosilazione Fc che si riferisce allo stato della malattia. Sia l’artrite reumatoide (AR) che la vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili (ANCA) spesso risultano positivi per un altro tipo di autoanticorpo N-glicosilato, così come per i recettori delle cellule B che reagiscono con gli autoantigeni. Questi contengono molti residui N-glicosilici nel dominio del frammento legante l’anticorpo (Fab), che potrebbero accompagnare una funzione immunomodulatoria. La glicosilazione legata all’N del dominio Fab potrebbe essere in risposta all’esposizione cronica di antigeni in tutto il corpo, unita all’attività delle cellule T CD4 che facilita la sopravvivenza delle cellule B autoreattive. Tali modifiche della glicosilazione Fab potrebbero facilitare i fenomeni autoimmuni aiutando le cellule B autoreattive a superare la tolleranza immunitaria.

Quali sono i meccanismi di azione sottostanti?

La ricerca futura dovrebbe esplorare i meccanismi dell’infiammazione associati alla presenza di zuccheri IgG Fc che comprendono residui fucosile ma non galattosile. Alcune possibilità includono l’impedimento sterico da residui fucosile sul dominio Fc che impedisce l’attivazione del corrispondente recettore Fcγ, FcγRIIIa, riducendo l’affinità di legame e la citotossicità fino a 20 volte. La stessa relazione è stata osservata in COVID-19, sottolineando l’aumento dell’infiammazione evocata dagli anticorpi IgG privi di residui fucosilici contro la proteina spike del virus causativo.

Nell’uomo, un numero elevato di residui di galattosile migliora il legame con l’iniziatore della via classica del complemento, indipendentemente dai livelli di fucosilazione. Ciò potrebbe essere dovuto alla maggiore formazione di esameri indotta da questo cambiamento nel dominio Fc. Tuttavia, non è ancora disponibile alcuna chiara evidenza meccanicistica per confermare che i glicani Fc senza residui di galattosio aggravino le funzioni effettrici degli anticorpi nell’uomo. Sono possibili altre spiegazioni, inclusa una risposta della glicazione all’infiammazione.

Implicazioni cliniche

L’identificazione delle firme specifiche dei glicani IgG potrebbe aiutare a migliorare l’accuratezza prognostica, ma questo tipo di analisi è costoso e difficile. Si attende pertanto un ulteriore sviluppo di saggi adeguati. La modificazione specifica dei profili di glicosilazione delle proteine, siano essi anticorpi o quelli sui tessuti, potrebbe quindi essere utile nel trattamento dell’infiammazione sottostante, alterando il pattern di glicosilazione o inducendo il legame specifico e la distruzione di autoanticorpi e cellule B autoreattive. Le citochine potrebbero modificare l’attività degli enzimi coinvolti nella glicosilazione. Ancora una volta, specifici glicani, substrati enzimatici o metaboliti potrebbero essere manipolati per alterare i modelli di glicosilazione.

Ad esempio, l’N-acetil glucosamina riduce l’infiammazione cronica e l’attività autoimmune aumentando la via dell’esosamina. Questo integratore potrebbe prevenire l’iperattivazione del recettore delle cellule T aumentando il grado di ramificazione degli N-glicani. La glicosilazione è anche fondamentale nella nuova area degli anticorpi monoclonali glicoingegnerizzati sviluppati per varie applicazioni biologiche. Tali modifiche possono ottimizzare la loro efficacia, ad esempio, migliorando la loro affinità di legame. Tutto questo si tradurrebbe sia in una maggiore specificità degli agenti biologici terapeutici (anticorpi monoclonali), che della loro emivita e quindi permanenza nel circolo sanguigno.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Parantainen J et al. Arthritis Res Ther. 2022 Nov; 24(1):256.

Ding L, Chen X et al. Front Chem. 2022 Sep 27; 10:974854.

Gyebrovszki B et al. Int J Mol Sci. 2022 May 23; 23(10):5828.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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