Recettore ER-beta: il cugino dell’ER-alfa da prendere di mira per trattare il tumore mammario resistente

Meno del 20% dei tumori al seno diagnosticati sono designati come “triplo negativo”, privi di tre tipi di recettori che si trovano spesso in altri tipi di cancro al seno. Ma i TNBC hanno un rischio più elevato di recidiva, metastasi e mortalità. Il recettore alfa degli estrogeni – un recettore più ampiamente studiato trovato in almeno il 70% dei tumori al seno – condivide alcune somiglianze con ER-beta, ma i due non sono identici. Entrambi stimolano cambiamenti nell’espressione genica quando attivati ​​dall’estradiolo. Ma ER-alfa e ER-beta sono codificati da geni diversi e la loro abbondanza e il loro comportamento differiscono. A differenza di ER-alfa, che ha un chiaro ruolo oncogenico nel carcinoma mammario ERα+, ER-beta si comporta come un soppressore tumorale in molti contesti biologici. Ad esempio, la funzione soppressiva del tumore di ER-beta è stata dimostrata attraverso il suo knockdown nelle linee cellulari ERα+, che ha indotto un fenotipo invasivo, una maggiore proliferazione cellulare dipendente dal recettore Her2/EGFR.

In presenza di estradiolo, la sovraespressione di ER-beta ha ridotto la proliferazione cellulare in vitro e la formazione di tumori in vivo, effetti che sono in contrasto con quelli di ER-alfa. ESR2 (il gene per ER-beta) è stato scoperto più di 20 anni fa, ma la sua applicazione clinica era limitata dalla mancanza di agonisti altamente selettivi. Sebbene sia ER-alfa che ER-beta siano attivati ​​legandosi agli estrogeni endogeni, lo sviluppo di diversi ligandi sintetici altamente selettivi ha scoperto nuove strade per sondare la funzione di questi recettori. In uno studio condotto su cellule TNBC e in un modello murino della malattia, i ricercatori hanno scoperto che il targeting di ER-beta nei TNBC altera l’attività di dozzine di geni correlati al cancro e rallenta la crescita e la metastasi di questi tumori al seno. Riportato sulla rivista Endocrinology, lo studio descrive in dettaglio molti dei cambiamenti di regolazione genica e dei percorsi molecolari antitumorali che vengono attivati ​​in risposta alla stimolazione dell’ER-beta.

Nel carcinoma mammario triplo negativo, i livelli di ER-alfa sono da bassi a inesistenti, ma la quantità di ER-beta varia. Le persone con diagnosi di TNBC che hanno più ER-beta espresso nel cancro al seno tendono a sopravvivere più a lungo rispetto a quelle con bassi livelli di ER-beta. In una recente indagine, gli effetti di un nuovo e altamente selettivo agonista selettivo ERβ, OSU-ERb-12, sono stati testati per inibire i modelli preclinici di carcinoma mammario ERα+ e contrastare la resistenza endocrina e agli inibitori di CDK4/6 in vitro. Hanno scoperto che il trattamento delle linee cellulari di carcinoma mammario ERα+ con OSU-ERb-12 ha causato l’apoptosi, ha indotto l’arresto del ciclo cellulare e ha ridotto la proliferazione cellulare, la formazione di colonie e la migrazione cellulare. Per comprendere meglio i percorsi molecolari che guidano queste differenze, i ricercatori hanno utilizzato cellule TNBC umane in coltura. Hanno anche esaminato il comportamento dei tumori TNBC contenenti livelli variabili di ER-beta nei topi.

Alcuni dei topi hanno anche ricevuto un trattamento con cloroindazolo, un agonista ER-beta. Gli esperimenti hanno rivelato che centinaia di geni sono regolati in modo diverso nelle cellule o nei tumori che esprimono alti livelli di ER-beta. Alcuni di questi geni contribuiscono (o sopprimono) la proliferazione e la metastasi del cancro. Nei topi con tumori TNBC contenenti livelli più elevati di ER-beta, il team ha osservato una maggiore riduzione della crescita tumorale e delle metastasi. Gli scienziati hanno avviato colture cellulari di laboratorio con un ER-beta molto basso e poi ne hanno aumentato la produzione. Poi hanno studiato come i diversi livelli di ER-beta hanno influenzato la crescita del tumore primario e dei tumori metastatici che derivano dal tumore primario. E hanno scoperto che ER-beta sopprimeva la proliferazione, l’invasività e le metastasi del tumore. Quando i ricercatori hanno ulteriormente attivato l’ER-beta con il cloroindazolo, in determinate circostanze si è aggiunto agli effetti antitumorali.

Hanno anche notato che i trattamenti hanno alterato le cellule tumorali, ma possono anche influenzare altri tipi di cellule, come le cellule stromali che supportano la crescita e il mantenimento del cancro. I ricercatori ritengono che resta ancora molto lavoro da fare per comprendere ulteriormente il ruolo di ER-beta in alcuni tipi di cancro al seno. Questa ricerca può essere utile anche nel trattamento di altri tipi di cancro, come i tumori dell’ovaio e del cervello, tessuti che esprimono anche buoni livelli di recettori ER-beta. I ricercatori osservano che è attualmente in corso presso la Mayo Clinic uno studio clinico che testa l’uso dell’estradiolo per modulare l’attività di ER-beta nei pazienti con tumore triplo negativoDey. La Breast Cancer Research Foundation, il National Institutes of Health (NIH) e il Julius and Mary Landfield Cancer Research Fund presso l’Università dell’Illinois Urbana-Champaign hanno sostenuto questa ricerca.

• A cura del Dr. Gianfracesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Dey P et al. Endocrinology 2022 Dec; 163(12):bqac172.

Liang Y et al. Breast Cancer Res Treat. 2022; 192(1):53-63.

Arzi L, Mollaei H, Hoshyar R. Plants (Basel). 2022; 11(17):2191.

Sohel M et al. Int J Breast Cancer. 2022 Feb; 2022:2599689.

Mashat RM, Zielinska HA et al. Cells. 2021 Dec 29; 11(1):94.

Tanwar AK, Dhiman N et al. Eur J Med Chem. 2021; 213:113037.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.

- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it

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