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Leucociti neutrofili “canaglia” nelle autoinfiammazioni e nelle autoimmunità: il vero NETwork viene alla luce

I granulociti neutrofili: vecchi attori per nuove recite

Recenti ricerche hanno dimostrato che le cellule neutrofile hanno ruoli critici nell’insorgenza e nella progressione di malattie autoimmuni sistemiche e nello sviluppo di risposte infiammatorie complesse che causano danni agli organi. In particolare, il loro prodotto chiamato trappole extracellulari dei neutrofili (NET) rilasciato all’attivazione è ora riconosciuto per svolgere un ruolo fondamentale. La complessità della biologia dei neutrofili e la sua disregolazione possono ora essere meglio comprese grazie a nuove tecnologie che consentono una migliore valutazione di queste cellule. Gli autoantigeni possono essere alterati e presentati al sistema immunitario adattativo a causa della morte dei globuli bianchi anomali. Prendendo di mira i tessuti per favorire un ambiente infiammatorio e produrre nuovi epitopi antigenici, i neutrofili svolgono un ruolo cruciale nell’insorgenza e nella progressione delle malattie autoimmuni. In uno studio molto recente pubblicato sulla rivista Nature Reviews Immunology, i ricercatori hanno valutato il ruolo delle NETs nei disturbi autoinfiammatori sistemici e autoimmuni.

NET nelle autoimmunità sistemiche

Nelle malattie autoimmuni sistemiche, il sistema immunitario non è in grado di distinguere tra sé e non sé e successivamente risponde e danneggia diversi tessuti e organi, tra cui articolazioni, reni e vasi sanguigni. Numerosi studi hanno collegato i neutrofili alla patogenesi dell’autoimmunità sistemica. Nei modelli di malattie sia umane che animali, queste cellule immunitarie si trovano spesso nelle aree di infiammazione dei tessuti dove supportano la risposta infiammatoria. In particolare, la formazione di NETs ha attirato l’attenzione a causa della loro associazione con l’autoimmunità. È noto che molti degli autoantigeni generati dai neutrofili nelle NETs, inclusi DNA e suoi frammenti, istoni, peptidi citrullinati, mieloperossidasi (MPO) e proteinasi 3 (PRTN3) vengono attaccati dal sistema immunitario adattativo osservato nell’autoimmunità sistemica.

Artrite reumatoide

Essendo la malattia autoimmune sistemica più comune, l’artrite reumatoide provoca un forte stress sia per il paziente che per la società. Oltre a colpire frequentemente i tessuti extra-articolari come i polmoni e la vascolarizzazione, questa condizione colpisce in modo specifico le articolazioni sinoviali che, se non adeguatamente trattate, possono portare a notevoli disabilità. Poiché i neutrofili producono enzimi come la peptidilarginina deiminasi 4 (PAD4) che catalizzano la conversione dell’arginina in citrullina, sono una fonte chiave di antigeni citrullinati. In particolare nelle fasi iniziali della malattia, i pazienti con artrite reumatoide hanno un’abbondanza di neutrofili nelle loro articolazioni infiammate che potrebbero produrre NET localmente.

I pazienti con artrite reumatoide hanno quantità elevate di NETs nel sangue, che sono correlate con i livelli di anticorpi anti-proteina citrullinata (ACPA) e altri marcatori infiammatori sistemici. Le prove della ricerca mostrano che citochine specifiche come il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), IL-8 ed IL-17 possono indurre la NETosi nei neutrofili di pazienti con AR. Pertanto, la NETosis può essere una fonte di autoantigeni e gli ACPA che ne derivano possono causare lo sviluppo delle NETs e una successiva risposta infiammatoria. Inoltre, la ricerca indica che il polifenolo quercetina inibisce la NETosi regolando l’autofagia nei topi con AR. Pertanto, la quercetina potrebbe essere una potenziale terapia per l’AR che agirebbe sulle attività dei neutrofili.

Lupus eritematoso sistemico (LES)

Il LES è una malattia autoimmune sistemica ad alta risposta all’interferone di tipo I che mostra un’elevata autoreattività contro gli acidi nucleici e altri componenti nucleari e intracellulari. La pelle, le articolazioni sinoviali, i reni, i polmoni, i vasi sanguigni e il cuore sono alcuni dei molti organi colpiti da questa ampia infiammazione, rendendola la classica malattia autoimmune sistemica. Con il peggioramento della condizione, l’espressione genica specifica dei neutrofili si arricchisce nelle popolazioni di neutrofili dei pazienti affetti da LES. Inoltre, i neutrofili delle persone con LES hanno un metabolismo ossidativo aberrante, un aumento dell’apoptosi e una diminuzione della clearance fagocitica. Rispetto ai NET prodotti da neutrofili con densità normale, i granulociti a bassa densità di pazienti con LES mostrano una maggiore propensione a produrre NET ex vivo; hanno, inoltre, concentrazioni più elevate di autoantigeni modificati e proteine immunostimolanti.

I pazienti con nefrite LES di classe IV, una forma diffusa-proliferativa, tipicamente con lesioni infiammatorie attive, avevano una percentuale più alta di neutrofili reticolati infiltranti i glomeruli rispetto ai pazienti con nefrite LES di classe III, una forma focale-proliferativa, tipicamente con lesioni infiammatorie attive. I pazienti con indici bioptici di attività più elevati e livelli di anti-dsDNA avevano più neutrofili reticolanti infiltranti i glomeruli rispetto ai pazienti con indici bioptici di attività e livelli di anti-dsDNA inferiori. I pazienti con LES con nefrite attiva, definita come sedimento urinario attivo, proteinuria o lesioni attive su una biopsia renale, avevano concentrazioni più elevate di DNA libero circolante rispetto ai pazienti con LES con nefrite inattiva e nessuna storia di nefrite. Questo può favorire la formazione delle NETS, che sono state trovate anche nelle lesioni cutanee nei pazienti affetti da LES con varie forme di lupus cutaneo.

Miopatie infiammatorie autoimmuni (MIA)

Conosciute anche come immuno-miositi, le MIA sono un gruppo di malattie autoimmuni eterogenee che colpiscono sia i bambini che gli adulti che si presentano classicamente con debolezza muscolare ma possono anche causare danni alla pelle, alle articolazioni, ai polmoni e al cuore. In questi pazienti si trovano comunemente autoanticorpi mirati a varie molecole, tra cui l’RNA di trasferimento, la proteina 5 associata alla differenziazione del melanoma (MDA5), il fattore 1 intermedio di trascrizione (TIF1) o la particella di riconoscimento del segnale (SRP), che danno origine a distinti sottotipi di malattia. In alcuni sottotipi di MIA, in particolare la dermatomiosite, esiste un’associazione con la disregolazione della via dell’interferone di tipo I, analogamente al LES.

Recentemente, i neutrofili sono stati implicati nella patogenesi di diversi tipi di miosite. Livelli aumentati di varie molecole specifiche dei neutrofili, come l’elastasi dei neutrofili, PRTN3 e serina proteasi, sono stati rilevati sia nella circolazione che nel tessuto muscolare dei pazienti con MIA. Le NETs di pazienti con MIA possono interferire direttamente con la biologia delle cellule muscolari immature delle fibrille muscolari regolari, compromettendo la funzione di queste cellule nel muscolo striato. Nel complesso, le osservazioni sperimentali suggeriscono che le vie disregolate dei neutrofili possono avere ruoli patogeni nella miosite, inclusa l’induzione di risposte autoimmuni e danni ai tessuti.

Malattia infiammatoria intestinale (IBD)

Sebbene l’origine dell’IBD sia sconosciuta, una nuova ricerca suggerisce che i neutrofili svolgono un ruolo significativo nella patogenesi dell’IBD e che la condensazione dei neutrofili nella mucosa intestinale è positivamente correlata con la gravità sia della rettocolite ulcerosa che del morbo di Crohn. Uno studio recente ha scoperto che la genesi delle NETs è più diffusa nei pazienti con Crohn. Tuttavia, la formazione delle NETs è stata precedentemente trovata associata esclusivamente alla rettocolite ulcerosa, suggerendo che la patogenesi di quest’ultima è correlata all’attivazione del sistema immunitario innato.

Sono stati segnalati induttori multipli, inclusi microrganismi e citochine, che possono attivare la NETosi nei pazienti con IBD e le proteine dei NET causano danni ai tessuti nei pazienti con IBD. Queste proteine sono legate alla patologia sottostante e producono risposte infiammatorie e degradazione della matrice extracellulare (ECM), che amplifica a sua volta l’infiltrazione infiammatoria. Infine PAD4, un importante enzima prodotto della NETosis, svolge un ruolo nella patogenesi dell’IBD aumentando i livelli di citochine pro-infiammatorie e diminuendo la citochina antinfiammatoria IL-10.

Il ruolo dei neutrofili nell’autoinfiammazione sistemica

Le risposte infiammatorie coinvolgono principalmente le cellule immunitarie innate, come i neutrofili, che sono la principale causa di disturbi autoinfiammatori. Studi recenti suggeriscono che distinguere accuratamente tra autoinfiammazione e autoimmunità può essere difficile. Invece di due eventi separati, questi processi possono essere gli estremi di uno spettro infiammatorio più vasto e generale.

Sindrome PAPA

L’artrite piogenica, il pioderma gangrenoso e la sindrome dell’acne (PAPA) possono manifestarsi in diversi modi, inclusa l’artrite che comporta l’accumulo di neutrofili articolari in assenza di batteri. E’ una rara malattia ereditaria autosomica dominante causata da mutazioni nel gene della proteina di interazione prolina/serina/treonina fosfatasi 1 (PSTPIP1/CD2BP1). Questa condizione comporta l’esagerata produzione di interleuchina 1 (IL-1 beta) ed è diagnosticata già in età pediatrica. I soggetti con sindrome PAPA presentano un’espressività della malattia variabile e una gravità delle lesioni cutanee. All’interno dello spettro clinico della malattia, i pazienti con presentazioni più lievi possono spesso essere trattati efficacemente con l’antagonista del recettore IL-1, Anakinra. Ci sono anche pazienti che possono ottenere una remissione clinica prolungata durante l’assunzione degli agenti anti-TNF.

Diversi studi hanno notato un aumento della produzione delle NETs e una riduzione della clearance dei NET nei neutrofili dei pazienti con sindrome PAPA. Resti di NETs che si sono infiltrate nella pelle e sono collegati a citochine infiammatorie e aumento delle risposte trascrizionali dei neutrofili, sono stati trovati nelle biopsie cutanee dei pazienti con sindrome PAPA. Inoltre, rispetto ai livelli di neutrofili nei controlli sani, i neutrofili nei pazienti con sindrome PAPA rispondono in modo più robusto all’interleuchina-1 (IL-1). Ed è proprio questa che predispone e/o accelera la formazione delle NETs nei pazienti con sindorme PAPA. L’incubazione di questi neutrofili con l’antagonista del recettore IL-1 Anakinra può sopprimere la formazione delle NETs. Nel complesso, è stata segnalata una connessione tra IL-1 con risposte disregolate dei neutrofili nella patogenesi della sindrome PAPA.

Deficit di adenosina deaminasi 2

L’adenosina deaminasi 2 (ADA2) è una proteina responsabile della scomposizione dell’adenosina extracellulare ed è espressa principalmente dalle cellule mieloidi. Il deficit di adenosina deaminasi tipo 1 è ben conosciuto e si caratterizza per immunosoppressione severa. La carenza dell’isoforma 2 dell’enzima (DADA2), invece, è caratterizzato da vasculite monogenica guidata da una mutazione biallelica nel gene ADA2. DADA2 ha una vasta gamma di manifestazioni cliniche, tra cui vasculite e autoinfiammazione. Inoltre, come risultato della minore attività enzimatica della mutazione ADA2, i livelli di adenosina extracellulare aumentano, il che può causare lo sviluppo di NETs per stimolazione dei recettori dell’adenosina A1 e A3 sulla superficie dei neutrofili.

Le persone che soffrono di DADA2 hanno anche livelli più elevati di granulociti a bassa densità circolanti, che possono formare NETs. Rispetto alle NETs ottenute da controlli sani, queste fanno sì che i macrofagi producano più mediatori infiammatori, come il fattore di necrosi tumorale (TNF), che possono essere dovute a variazioni nella composizione molecolare delle NET. Una curiosità in questa sindrome è che c’è una dipendenza dal sesso del paziente. Le pazienti di sesso femminile con DADA2 mostrano una percentuale significativamente maggiore di neutrofili con elevata espressione dei recettori A1AR rispetto ai pazienti di sesso maschile con DADA2. I pazienti di sesso maschile hanno in media una percentuale significativamente maggiore di neutrofili senza espressione di A1AR, rispetto ai neutrofili delle pazienti di sesso femminile.

Questi dati possono spiegare perché i neutrofili di pazienti di sesso femminile subiscono una formazione di NETs più robusta in risposta all’adenosina; e possono gettare le basi per un intervento farmacologico mirato per i pazienti affetti da questa rara condizione. Ci sono già dati preliminari che neutrofili prelevati da pazienti con sindrome PAPA si aggregano meno e formano meno NETs se incubati con antagonisti A1 dell’adenosina, come WRC0571 o DPCPX (un derivato simile alla caffeina).

Modalità sotto studio per abbattere le NETs

Per le autoimmunità, spesso si usa la idrossi-clorochina (HDQ) o Plaquenil, come immunomodulatore per l’AR ed il lupus (LES). Alcuni studi hanno dimostrato che la HDQ può ridurre la produzione delle NETs inibendo il recettore della tolleranza TLR9 e sopprimendo l’espressione di PAD4 e Rac2. Anche la DNAasi 1 ricombinante o di origine batterica può attaccare l’impalcatura fatta di DNA delle NETs; la si ritrova nella preparazione antinfiammatoria DANZEN. La DNasi I umana ricombinante (rhDNasi I) è un farmaco utilizzato per il trattamento delle bronchiectasie e degli ascessi polmonari.

Gli studi hanno dimostrato che la DNasi ha degradato la DNA-nucleoproteina delle NETs e gli immunocomplessi, conferendo così effetti terapeutici contro la nefrite lupica e il LES. CI sono altri farmaci che ahnno mostrato inibire la formazione delle NETs. Fra questi antibiotici come azitromicina e gentamicina, e cortisonici come il desametasone, che vengono tutti usati per le affezioni polmonari. Questo potrebbe indicare che esistono farmaci per contrastare la formazione delle NETs nelle condizioni infiammatorie ed autoimmuni con componente polmonare, come lupus, artrite reumatoide e sclerodermia.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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