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L’anti-aging visto nei panni di maschio e femmina: metabolismo, molecole e farmaci non sono uguali nei due sessi

La drosofila, il moscerino della frutta, oltre ad aprire le porte della genetica moderna si è dimostrata fondamentale nella sintesi e nella verifica empirica delle teorie evolutive dell’invecchiamento, che forniscono un quadro concettuale all’interno del quale comprendere la biologia della senescenza. Gli esperimenti di evoluzione sperimentale hanno evidenziato un compromesso tra la longevità e la fecondità della prima infanzia. L’obiettivo della biogerontologia, nata dalla biologia evolutiva, è migliorare l’invecchiamento sano limitando la multi-morbilità associata all’età attraverso l’intervento terapeutico. La chiave per raggiungere questo obiettivo è una comprensione approfondita dei meccanismi molecolari sottostanti che governano il processo di invecchiamento. L’invecchiamento è stato studiato utilizzando i moscerini per oltre un secolo. Una delle osservazioni fondamentali per la moderna biogerontologia, sono stati gli effetti notevolmente benefici della restrizione dietetica sull’invecchiamento attraverso le diverse specie.

L’uso di organismi modello invertebrati, come mosche e vermi, ha fornito informazioni sui macronutrienti alimentari, sui geni e sui percorsi alla base di questo effetto. Questi studi hanno implicato non solo percorsi di rilevamento dell’ambiente come il sistema recettore dell’insulina-mTOR, ma anche numerosi percorsi associati alla longevità tra cui Ras-ERK-ETS, AMPK e c-Myc. L’estensione della durata della vita attraverso la manipolazione mirata di percorsi cellulari è stata inizialmente dimostrata negli invertebrati, inclusa la Drosophila, prima che si dimostrasse efficace nei mammiferi. Ci sono svariate opzioni molecolari o farmacologiche per poter modulare l’invecchiamento cellulare: fra quei certi polifenoli naturali e poi farmaci noti come rapamicina, venetoclax o metformina. Ma l’effetto di queste molecole su donne e uomini può differire in modo significativo. Ciò vale anche per la rapamicina, il farmaco anti-età attualmente più promettente, come hanno dimostrato i ricercatori del Max Planck Institute di Colonia e dell’University College di Londra.

Le ricerche pubblicate sulla rivista Nature Aging riferiscono che il farmaco prolunga solo la durata della vita dei moscerini della frutta femmina, ma non quella dei maschi. Inoltre, la rapamicina ha solo rallentato lo sviluppo di cambiamenti patologici legati all’età nell’intestino nelle mosche femmine. I ricercatori concludono che il sesso biologico è un fattore cruciale nell’efficacia dei farmaci anti-età. L’aspettativa di vita delle donne è significativamente più alta di quella degli uomini. Tuttavia, le donne soffrono anche più spesso di malattie legate all’età e reazioni avverse ai farmaci. L’obiettivo a lungo termine degli scienziati è far vivere gli uomini quanto le donne e anche le donne sane quanto gli uomini in tarda età, e preferibilmente in buona salute. Ma per questo, si devono capire capire da dove vengono le differenze, escludendo ovviamente quelle dettate dagli ormoni maschili o femminili, nonostante i ricercatori ritengono che essi partecipino per un buon 50% dei fenomeni biologici legati al sesso.

La rapamicina è un inibitore della crescita cellulare e regolatore immunitario che viene normalmente utilizzato nella terapia del cancro e dopo i trapianti di organi. Il suo bersaglio cellulare principale è il complesso mTOR che regola al sintesi proteica indotta da stimolanti. I ricercatori hanno somministrato il farmaco anti-invecchiamento rapamicina a moscerini della frutta maschi e femmine per studiarne l’effetto sui diversi sessi. Hanno scoperto che la rapamicina prolungava la durata della vita e rallentava le patologie intestinali legate all’età nei moscerini femmine ma non nei maschi. Il farmaco ha aumentato il fenomeno dell’autofagia – il processo di smaltimento dei danni cellulari e la sua rigenerazione parziale – nelle cellule intestinali femminili. Le cellule intestinali maschili, tuttavia, sembrano già avere un’elevata attività autofagica basale, che non può essere ulteriormente aumentata dalla rapamicina. Gli scienziati hanno anche potuto vedere questo effetto della rapamicina nei topi. I topi femmina hanno mostrato una maggiore attività autofagica cellulare dopo il trattamento con rapamicina.

Il team, guidato dal caporicerca senior dottoressa Linda Partridge, sta anche studiando le relazioni comuni fra invecchiamento ed immunità. Negli ultimi anni ha già ottenuto prove che dimostrano che esiste una buona sovrapposizione fra i geni espressi durante l’invecchiamento e quelli operativi nel sistema immunitario. Questo suffraga delle ipotesi che ammettono che per avere una buona durata della vita e salute in generale, bisogna avere anche delle buone difese immunitarie. E conferma degli studi pubblicati negli ultimi venti anni che confermano come l’infiammazione cronica e l’ammalarsi con patologie infettive ricorrenti, causino una sorta di accelerazione dell’invecchiamento immunologico, seguito da quello organico nell’età avanzata. Come danno e beffa, o se si può dire, come “il cane che si morde la coda”, il declino immunitario dovuto alla vecchiaia è collegato alla morbilità associata all’età, attraverso una maggiore suscettibilità ai patogeni e un’infiammazione disregolata.

Tuttavia, l’immuno-senescenza rimane relativamente sfuggente dove la variazione da individuo a individuo nell’insorgenza e nell’estensione è praticamente sconosciuta, determinando potenzialmente le risposte ai trattamenti mirati al declino. E’ possibile persino che l’intervento preventivo con la dieta (es. dieta Mediterranea o la restrizione calorica vera e propria) atto a contrastare parzialmente gli effetti della senescenza biologica possa essere efficace sono su un sesso, ma non nell’altro sebbene non ci siano prove a carico.  La dottoressa Partridge ha poi concluso: “Il sesso può essere un fattore decisivo per l’efficacia dei farmaci anti-età. Precedenti studi hanno scoperto che le femmine avevano maggiori risposte alla rapamicina sull’estensione della durata della vita rispetto ai maschi nei topi, ora scopriamo un meccanismo alla base di queste differenze usando i moscerini. Comprendere i processi che sono specifici per sesso e determinano la risposta alla terapia potrà migliorare lo sviluppo di trattamenti personalizzati”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Yuricic P, Lu YX, Leech T et al. Nature Aging 2022; 2:824-36.

Corbally MK, Regan JC. Front Aging. 2022 Oct 4; 3:1016962.

Borgoni S, Kudryashova K et al. Ageing Res Rev 2021; 70:101410.

Belmonte RL, Corbally MK et al. Front Immunol. 2020; 10:3075.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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