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Come avvengono le infezioni virali respiratorie in inverno? Le indagini iniziano dal “cancello” nasale

Infezioni respiratorie della mucosa nasale

Le infezioni del tratto respiratorio superiore (URI) sono spesso caratterizzate da infiammazione e/o irritazione dei seni nasali, infezioni dell’orecchio, bronchiolite e polmonite. Nella clinica possono peggiorare i sintomi dell’asma o della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Esistono diversi fattori che possono aumentare la gravità delle URI, alcuni dei quali includono l’età, il sesso, la presenza di comorbilità e le condizioni ambientali. Precedenti ricerche hanno riportato che molti dei virus responsabili delle URI infettano principalmente la cavità nasale a causa della bassa temperatura all’interno di questa posizione rispetto ad altre parti del corpo. La mucosa nasale all’interno di questa cavità è composta da glicoproteine del muco, dall’epitelio mucociliare e dalle giunzioni epiteliali che formano collettivamente una barriera contro i patogeni inalati.

Il rilascio di vescicole cellulari (EV) antimicrobiche da parte delle cellule epiteliali nasali sembra avere un ruolo cruciale nella risposta immunitaria della mucosa dell’ospite. Queste vescicole legate ai lipidi possono trasportare un’ampia gamma di sostanze tra cui acidi nucleici, proteine, lipidi, amminoacidi e metaboliti, a seconda della loro origine. Quando rispondono a un’infezione virale, le EV possono trasportare anche i microRNA (miRNA) che agiscono direttamente come antivirali o regolano le vie infiammatorie per migliorare la risposta immunitaria. Oltre a questo ruolo di veicoli di consegna, le EV possono anche esercitare effetti antivirali diretti, legandosi ai ligandi virali attraverso i recettori di superficie per inibire l’ingresso di questi virus nelle cellule ospiti.

La temperatura influisce sulla funzione vescicolare nella cavità nasale?

Il naso è uno dei primi punti di contatto tra l’ambiente esterno e l’interno del corpo e, come tale, un probabile punto di ingresso per agenti patogeni che causano malattie. Gli agenti patogeni vengono inalati o depositati direttamente (ad esempio dalle mani) nella parte anteriore del naso dove si fanno strada all’indietro attraverso le vie aeree e nelle cellule infettanti del corpo, che possono portare a un’infezione delle vie respiratorie superiori. Il modo in cui le vie aeree si proteggono da questi agenti patogeni è stato a lungo poco compreso. Questo fino a quando uno studio del 2018 condotto dal Dr. Bleier, PhD, Professore emerito di Farmacia presso la Northeastern University, ha scoperto una risposta immunitaria innata innescata quando i batteri vengono inalati attraverso il naso: le cellule nella parte anteriore del naso hanno rilevato i batteri e poi ha rilasciato miliardi di vescicole extracellulari (appunto le EV, precedentemente note come exosomi) nel muco per circondare e attaccare i batteri.

Il dottor Bleier paragona il rilascio di questo sciame di EV a “prendere a calci un vespaio”. Lo studio del 2018 ha anche dimostrato che gli EV trasportano proteine ​​antibatteriche protettive attraverso il muco dalla parte anteriore del naso a quella posteriore lungo le vie aeree, che quindi proteggono altre cellule dai batteri prima che penetrino troppo nel corpo. Per il nuovo studio, i ricercatori hanno cercato di determinare se questa risposta immunitaria fosse innescata anche da virus inalati attraverso il naso, che sono la fonte di alcune delle più comuni infezioni delle vie respiratorie superiori. Hanno così analizzato come cellule e campioni di tessuto nasale raccolti dal naso di pazienti sottoposti a intervento chirurgico e volontari sani hanno risposto a tre virus: un coronavirus e due rinovirus che causano il comune raffreddore. Hanno scoperto che ogni virus ha innescato una risposta di sciame EV dalle cellule nasali, sebbene utilizzando un percorso di segnalazione diverso.

I ricercatori hanno anche scoperto un meccanismo in gioco nella risposta contro i virus: al momento del loro rilascio, gli EV hanno agito come esche, trasportando recettori a cui il virus si legherebbe invece che alle cellule nasali. Quando le temperature esterne scendono da 23,3 °C a 4,4 °C, la temperatura intranasale del turbinato anteriore e medio-inferiore scende similmente a 6,4 °C e 4,7 °C, rispettivamente. Per replicare questi cambiamenti di temperatura ambiente in vitro, i ricercatori hanno ridotto la temperatura della coltura cellulare a 32°C, rispetto all’ambiente convenzionale di 37°C. Questa riduzione della temperatura ha portato a significative compromissioni nella secrezione di EV dopo la simulazione del recettore di tolleranza TLR3. Inevitabilmente, anche gli effetti antivirali degli EV simulati con TLR3 contro l’infezione virale sono stati significativamente alterati. A 32°C, anche l’espressione di miR-17 negli EV è stata significativamente ridotta.

L’infezione virale porta al rilascio di EV nelle mucose nasali

I recettori Toll-like (TLR) sono recettori espressi in vari tipi di cellule, comprese le cellule epiteliali nasali. Qui, i TLR riconoscono alcuni componenti di agenti patogeni che tentano di entrare nella cavità nasale e successivamente avviano risposte immunitarie e infiammatorie per limitare il potenziale di infezione di questi agenti infettivi. L’acido policitidilico-poliinosinico (poli [I:C]) che è un agonista TLR3 è stato utilizzato per simulare la risposta immunitaria alle infezioni virali con virus ad RNA. A tal fine, è stato scoperto che poli-(I:C) promuove la secrezione di EV da cellule epiteliali nasali isolate, con un effetto di picco di 1,6 volte osservato a 24 ore. Nonostante la stimolazione da parte di poli-(I:C), l’incubazione delle cellule epiteliali nasali a una bassa temperatura di 4°C ha portato a una significativa riduzione dell’assorbimento di EV dell’87,5%. Ciò è stato paragonabile all’incubazione a 37°C per 60 minuti, durante la quale l’assorbimento delle EV è stato rapido e abbondante in tutto il citoplasma.

In che modo le EV nasali inibiscono i virus respiratori?

I ricercatori hanno quindi infettato le cellule epiteliali nasali umane primarie con tre diversi virus respiratori, tra cui il coronavirus CoV-OC43, il rinovirus del gruppo principale RV-16 ed il rinovirus del gruppo minore RV-1B. Dopo l’infezione, l’esposizione a EV simulati con TLR3 ha ridotto significativamente i livelli intracellulari di mRNA del virus, indicando così che gli EV hanno effettivamente inibito la replicazione virale. Questa attività antivirale era dose-dipendente ed ha portato, rispettivamente, al 38%, 72% e 61% di inibizione della replicazione di CoV-OC43, RV-16 ed RV-1B6. Questo effetto non è stato replicato quando le EV non stimolate sono stati esposte a cellule infette. Ulteriori analisi sui meccanismi responsabili degli effetti antivirali degli EV stimolati hanno indicato che l’espressione di miR-17, che è un tipo di miRNA precedentemente implicato nella riduzione della replicazione virale durante le infezioni respiratorie superiori, era significativamente maggiore nelle EV stimolate da TLR3 rispetto alle vescicole non stimolate. Introducendo miR-17 in cellule epiteliali nasali umane ha inibito efficacemente la replicazione dell’RNA virale, confermando così l’importante ruolo antivirale di miR-17 contro i virus respiratori.

Conclusioni

Nel loro insieme, l’attuale studio ha fornito importanti informazioni sul ruolo della temperatura ambientla fredda nella risposta immunitaria ai patogeni respiratori. Inoltre, la scoperta dell’immunità antivirale mediata da EV all’interno dell’epitelio nasale supporta la potenziale applicazione terapeutica degli EV con agenti antivirali per il trattamento degli URI in futuro. Le URI vengono trasmesse più frequentemente durante i mesi invernali, con virus respiratori comuni (rhinovirus) come il comune raffreddore e il coronavirus SARS-CoV-2, spesso responsabili di un aumento dei casi durante l’inverno. Oltre all’impatto dei diversi comportamenti umani durante l’inverno, come il passaggio dalle attività all’aperto a quelle al chiuso, anche la riduzione della temperatura ambiente sembra avere un impatto sull’efficienza della risposta immunitaria contro le infezioni respiratorie superiori, con effetti specifici sull’attività antivirale delle vescicole EV rilasciate dalle mucose nasali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

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Huang D, Taja MS et al. J Allergy Clin Immunol 2022 in press.

Huang D, Rao D et al. Front Cell Dev Biol. 2022; 10:1007360. 

Berry F et al. J Extracell Vesicles. 2022 Oct; 11(10):e12269.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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