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La compromissione cerebrale causata dalla cirrosi biliare: indagini sui perchè e sulle possibilità di cura

La malattia epatica colestatica causa sintomi classici, come fibrosi e cirrosi, con un sottogruppo di pazienti che sviluppano anche sintomi neurologici, come affaticamento e declino cognitivo. La fatica e i sintomi correlati sono responsabili di una significativa qualità della vita e del carico di disutilità della salute nella malattia colestatica. Questi sintomi sembrano non rispondere a tutte le terapie attualmente utilizzate. La disfunzione cognitiva nei domini della memoria e della concentrazione è riportata anche nella colangite biliare primitiva (CBP) ed è tipicamente accompagnata da affaticamento. Nella CBP, i sintomi cognitivi sono riportati durante tutto il decorso della malattia e non sono correlati all’encefalopatia epatica classica. È stato segnalato che entro 6 mesi dalla presentazione della malattia si verificano cambiamenti patologici nel cervello, come prestazioni cognitive compromesse e cambiamenti anatomici, come si osserva alla risonanza magnetica. Poco si sa sul motivo per cui questi sintomi si sviluppano in alcuni pazienti e non esiste una terapia attuale. Quello che si sa è che compaiono fenomeni di invecchiamento cellulare legati all’attivazione del proto-oncogene N-Ras e all’accorciamento dei telomeri.

L’interesse si è concentrato principalmente, fino ad oggi, sugli eventi terminali della fibrosi e della cirrosi biliare con le loro caratteristiche cliniche associate. Le prime fasi del processo patologico, tuttavia, forniscono un’ulteriore opportunità per esplorare la biologia della colestasi meccanica (cioè la colestasi come conseguenza dell’interruzione fisica del flusso biliare). Oltre alle ovvie caratteristiche epatiche di grave colestasi, come l’accumulo di bilirubina e il danno epiteliale biliare, è stato riportato che gli animali BDL sviluppano caratteristiche cliniche di deterioramento cognitivo. Ancora più importante, questi si sviluppano dall’inizio del processo patologico e certamente prima dell’inizio della cirrosi e/o dell’insufficienza epatica, stati patologici in cui ci si può aspettare un deterioramento cognitivo come parte del processo avanzato della malattia epatica. In contrasto con le manifestazioni colestatiche fibrotiche, cirrotiche ed epatiche del modello BDL, le basi biologiche della disfunzione cognitiva precoce per l’uomo (ad es. pazienti con colangite autoimmune) non sono state esplorate sistematicamente.

Questo è importante a causa della crescente consapevolezza del fatto che il complesso fenotipo clinico della malattia colestatica non cirrotica, include sintomi cognitivi poco conosciuti e attualmente non curabili. In un nuovo studio sull’American Journal of Pathology, i ricercatori forniscono nuove informazioni sul motivo per cui la colestasi causa problemi cognitivi. Utilizzando un modello roditore consolidato di colestasi indotta dalla legatura del dotto biliare, i ricercatori hanno prima esplorato l’entità del deterioramento cognitivo del tipo osservato nei pazienti colestatici umani. I topi colestatici e di controllo sono stati sottoposti a un test del labirinto a Y per valutare la memoria spaziale ea breve termine. Hanno mostrato memoria a breve termine e deficit cognitivi rispetto ai controlli. L’analisi patologica del cervello dei topi colestatici ha rilevato la perdita dell’integrità della barriera ematoencefalica, anomalie nella funzione dell’ippocampo e, sorprendentemente, la senescenza dei neuroni. Successivamente, i ricercatori hanno esaminato se i farmaci comunemente usati per trattare la CBP fossero efficaci nell’invertire questi processi.

Né il farmaco di prima linea acido ursodesossicolico (UDCA) né il bezafibrato, un trattamento di seconda linea sempre più utilizzato, hanno migliorato significativamente la memoria a breve termine o invertito la senescenza neuronale. Al contrario, l’acido obeticolico (OBA), una terapia di seconda linea per la CBP e il più potente agente anticolestatico finora approvato, ha invertito il deterioramento cognitivo, ripristinato l’integrità della barriera emato-encefalica, normalizzato la funzione ippocampale e invertito neuronale così come senescenza epatica. Per estendere i risultati del modello animale in vivo a un modello umano, le cellule neurali umane sono state co-coltivate con siero di topi colestatici e pazienti con CBP umana. Il siero colestatico ha indotto la senescenza nei neuroni umani in coltura e, come nel modello murino, solo l’OBA ha invertito l’effetto. I ricercatori hanno spiegato che il modello murino non è stato in grado di distinguere tra un effetto indiretto, in cui l’OBA riduce il danno colestatico mitigando così i fattori che portano ai sintomi neurologici, e un effetto diretto dell’OBA sui neuroni.

I neuroni cerebrali adulti esprimono il recettore FXR-alfa e l’esposizione di queste cellule al siero di pazienti con cirrosi biliare ha ridotto significativamente l’espressione di questa proteina; i suoi livelli sono stati parzialmente ripristinati mediante l’integrazione dei media con OBA. Risultati simili sono stati osservati negli studi in vivo, in cui l’espressione di FXR-alfa nei neuroni dell’ippocampo era significativamente ridotta nei topi modello (BDL) ma mantenuta quando ai topi veniva somministrato acido obeticolico. Le loro scoperte suggeriscono fortemente che esiste un’entità nel siero di pazienti con colangite biliare primitiva che innesca l’invecchiamento cellulare; e che questo farmaco agisce quindi sui neuroni per invertire questo effetto. I ricercatori osservano che la senescenza neuronale è un problema che si presenta in molte malattie non correlate alla colestasi. Ciò solleva la possibilità che l’OBA possa migliorare l’attività del recettore FXR-alfa nel cervello attraverso meccanismi diretti e/o indiretti. Come previsto dagli studi in vivo, né l’UDCA né la terapia con bezafibrato hanno prevenuto la senescenza neuronale indotta dal siero di pazienti con cirrosi biliare.

La dottoressa Fiona Oakley, PhD, Newcastle Fibrosis Research Group, Biosciences Institute della Newcastle University, ha spiegato: “L’indagine è stata motivata dal desiderio di migliorare la vita di questi pazienti aumentando la nostra comprensione dei meccanismi alla base di questi problemi e utilizzando tali informazioni per identificare gli approcci terapeutici assolutamente necessari. I nostri risultati suggeriscono un percorso ovvio per il trattamento di un sintomo significativo nella malattia colestatica per la quale non esiste una vera cura. La difficoltà di concentrazione e la compromissione della memoria a breve termine sono state a lungo associate a stadi avanzati di malattia epatica, ma ora sappiamo che questi sintomi sono una delle principali cause di compromissione della qualità della vita per i pazienti in qualsiasi stadio della malattia. L’importanza di valutare caratteristiche cliniche come la memoria a breve termine aveva lo scopo di legare potenzialmente il lavoro all’esperienza del paziente umano e come può essere migliorata dalla terapia. Se gli effetti anti-senescenti dell’OBA si estendano anche ad altre condizioni è una domanda allettante che ci stiamo impegnando ad affrontare”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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