I pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (ER) e negativo al recettore del fattore di crescita (Her2) sono comunemente trattati in prima linea con una terapia endocrina (come un inibitore dell’aromatasi come l’anastrozolo, che blocca la produzione di estrogeni) insieme a un CDK4 /6 inibitore, che arresta il ciclo cellulare. Alla fine, tuttavia, la maggior parte dei tumori sviluppa resistenza a queste terapie e le opzioni di riserva sono limitate. Molti tumori al seno ER-positivi e Her2-negativi ospitano anche alterazioni genetiche, come PTEN, c-AKT e PIK3CA, che stimolano la divisione cellulare, promuovono la crescita maligna e sono implicati nello sviluppo della resistenza endocrina. Mentre l’inibitore PI3K alpelisib (Piqray) è stato approvato nel 2019 per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario con mutazione PI3K, sono necessari ulteriori trattamenti mirati a questo percorso cellulare per tagialre fuori la resistenza tumorale.
Ora, secondo i dati clinici preliminari presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium, tenutosi dal 6 al 10 dicembre, nei pazienti con tumori positivi al recettore ormonale (ER) e Her2-negativi resistenti agli inibitori dell’aromatasi, l’aggiunta dell’inibitore della c-AKT capivasertib a fulvestrant (Faslodex) ha raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione mediana rispetto al placebo più fulvestrant. La sperimentazione clinica si chiama fase III CAPItello-291. Per lo studio, i ricercatori hanno assegnato in modo casuale 355 pazienti a ricevere capivasertib più fulvestrant e 353 pazienti a ricevere un placebo più fulvestrant. I pazienti trattati con capivasertib + fulvestrant hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 7,2 mesi, rispetto ai 3,6 mesi dei pazienti trattati con placebo più fulvestrant. Ciò equivaleva a un rischio di progressione inferiore del 40% tra i pazienti che avevano ricevuto capivasertib più fulvestrant.
Complessivamente, il 41% dei pazienti assegnati al trattamento presentava tumori con mutazioni della via AKT. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 22,9% tra i pazienti trattati con capivasertib + fulvestrant, rispetto al 12,2% dei pazienti trattati con placebo + fulvestrant. Tra i pazienti con mutazioni della via AKT trattati con capivasertib + fulvestrant, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 7,3 mesi e il tasso di risposta obiettiva è stato del 28,8%. Tra i pazienti con mutazioni della via AKT trattati con placebo + fulvestrant, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 3,1 mesi e il tasso di risposta obiettiva è stato del 9,7%. Il tasso di interruzione a causa di eventi avversi è stato del 13% tra i pazienti che hanno ricevuto fulvestrant con capivasertib e del 2,3% tra i pazienti che hanno ricevuto fulvestrant con placebo.
I ricercatori dell’UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, invece, hanno presentato i dati del primo studio in aperto, in tre parti, sul farmaco ARV-471, da solo o in combinazione con il farmaco palbociclib in pazienti con ER-positivo/ Carcinoma mammario HER2 negativo localmente avanzato o metastatico. ARV-471 è una forma di terapia anti-ormonale o terapia endocrina. Si tratta di una degradazione selettiva del recettore degli estrogeni (SERD) sperimentale, somministrata per via orale, che è in aggiunta una PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC). Prende di mira i recettori degli estrogeni mediante legame diretto. Una porzione molecolare di catena laterale, invece, lega un enzima che innesca una catena di eventi che porta alla loro degradazione (ubiquitina ligasi). L’approccio standard richiede iniezioni intramuscolari e fornisce solo dal 40% al 50% di degradazione alla sua dose ottimale.
I risultati degli studi di fase 1 e di fase 2 hanno mostrato che l’ARV-471 era ben tollerato e poteva promuovere una sostanziale degradazione del recettore degli estrogeni anche nei pazienti con malattia avanzata e in coloro che avevano precedentemente ricevuto un regime chemioterapico completo. La parte di fase 1b dello studio, anch’essa in corso, combina ARV-471 con palbociclib, un inibitore specifico delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4 e 6, protein chinasi che promuovono il ciclo cellulare e stimolano la proliferazione delle cellule tumorali. I set di dati di queste prime sezioni hanno portato alla formulazione dello studio randomizzato di fase 3 VERITAC-2 che è stato pianificato per confrontare ARV-471 con un SERD in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo/Her2-negativo dopo una precedente terapia endocrina e un inibitore CDK4/6. I dati dovrebbero essere ottenuti per la prossima primavera.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Per “parola chiave”: tumore al seno e/o carcinoma mammario e/o antitumorale e/o recettore e/o estrogeni
Pubblicazioni scientifiche
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