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Le innovazioni contro le varie forme di leucemia: i reports dal Congresso internazionale di Ematologia ASH

I ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas e del Dana Farber Cancer Institute hanno presentato risultati dei loro studi clinici al Meeting annuale 2022 dell’American Society of Hematology (ASH). Queste presentazioni orali evidenziano risultati incoraggianti per promuovere l’uso di terapie mirate e nuove combinazioni in diversi tipi di leucemia, tra cui la leucemia mieloide acuta (LMA) ad alto rischio e la leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia (Ph-ALL).

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Older or high-risk patients with newly diagnosed AML respond well to triplet therapy (Abstract 61)

Circa il 50-55% dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) sono considerati anziani o non idonei per la chemioterapia intensiva. Il trattamento di prima linea con azacitidina e venetoclax raggiunge tassi di risposta del 65-70% nei pazienti di nuova diagnosi, ma la maggior parte dei pazienti ricadrà e quelli con mutazioni P53 continueranno ad avere scarsi risultati, con una sopravvivenza globale mediana inferiore a 6 mesi. Magrolimab è un anticorpo anti-CD47 che funziona per bloccare il “segnale non mangiarmi” sulle cellule leucemiche. In uno studio precedente, ha dimostrato l’efficacia con l’azacitidina nella LMA di nuova diagnosi, con risultati particolarmente incoraggiante di risposta e sopravvivenza nella LMA con mutazione P53 in prima linea.

I ricercatori hanno osservato tassi di risposta incoraggianti nei pazienti anziani o ad alto rischio con LMA di nuova diagnosi che sono stati trattati con la terapia di combinazione tripletta di azacitidina, venetoclax e magrolimab in uno studio di fase Ib/II. La coorte di nuova diagnosi aveva un tasso di risposta globale (ORR) dell’80% e la sopravvivenza globale mediana non era ancora stata raggiunta a un follow-up mediano di 9,2 mesi. L’attuale studio ha arruolato 74 pazienti in due coorti.

La prima coorte ha arruolato 45 pazienti in prima linea di età pari o superiore a 75 anni con comorbidità documentate che li rendevano non idonei alla terapia intensiva o con fattori di rischio avversi e/o una mutazione P53, indipendentemente dall’età. Questa coorte comprendeva 27 pazienti con una mutazione P53 e 14 senza. La seconda coorte ha arruolato 29 pazienti con malattia recidivante/refrattaria. Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di uno qualsiasi dei tre farmaci in studio sono stati inclusi per la risposta e gli eventi avversi. Diciotto pazienti hanno manifestato anemia di grado superiore a 3 e gli effetti collaterali non ematologici più comuni sono stati neutropenia febbrile, polmonite e aumento della creatinina, bilirubina e transaminasi.

Chemotherapy-free regimen ponatinib plus blinatumomab effective in patients with newly diagnosed Ph+ ALL (Abstract 213)

Tradizionalmente, la LLA Ph+ risponde scarsamente alla chemioterapia standard ed è ad alto rischio di recidiva, quindi questi risultati di sopravvivenza e la ridotta necessità di un trapianto di cellule staminali sono molto incoraggianti. Il regime senza chemioterapia di ponatinib e blinatumomab ha raggiunto tassi di risposta elevati e ha ridotto la necessità di un trapianto di cellule staminali allogeniche per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+) di recente diagnosi, secondo i risultati di uno studio di Fase II. Non solo questo regime sembra essere un’opzione sicura ed efficace senza chemioterapia, ma sembra anche superare la storica necessità di trapianto in questi pazienti. I pazienti con LLA Ph+ hanno storicamente avuto bassi tassi di sopravvivenza a lungo termine.

I ricercatori hanno scoperto che l’aggiunta di inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come ponatinib, alla chemioterapia può migliorare drasticamente la sopravvivenza. Ponatinib è un TKI di terza generazione che prende di mira BCR-ABL1 ed è tradizionalmente usato per trattare alcuni tipi di leucemia mieloide cronica. Blinatumomab è un anticorpo bispecifico CD3-CD19 efficace come singolo agente nella LLA Ph+ recidivante o refrattaria. Lo studio ha arruolato 40 pazienti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. I pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o comorbidità del sistema nervoso centrale clinicamente significative sono stati esclusi dallo studio. L’età media dei partecipanti era di 56 anni. Dei pazienti valutabili per una risposta ematologica, il 96% ha avuto una remissione completa o una remissione completa con recupero incompleto della conta.

Tra i 38 pazienti valutabili per la risposta molecolare completa (CMR), il 68% ha raggiunto la CMR dopo un ciclo di trattamento e l’87% ha raggiunto la CMR durante il periodo di prova. Le risposte molecolari sono state rapide, con la maggior parte dei pazienti che hanno raggiunto la CMR nel sangue periferico entro due settimane dalla terapia. Solo un paziente è stato sottoposto a trapianto di cellule staminali in prima remissione. A un follow-up mediano di 15 mesi, la sopravvivenza globale libera da eventi e stimata è stata del 95%. Questi risultati incoraggianti sono stati osservati nonostante il tasso molto basso di trapianti nello studio. Il trattamento è stato ben tollerato e la maggior parte delle tossicità erano di grado 1-2 e coerenti con gli effetti collaterali noti dei due agenti. Lo studio è stato finanziato da Amgen e Takeda Oncology.

Venetoclax with CLIA highly effective in younger patients with newly diagnosed AML, high-risk MDS (Abstract 709)

Gli ultimi risultati di uno studio di fase II che ha valutato l’aggiunta di venetoclax al trattamento chemioterapico intensivo di cladribina, idarubicina e citarabina (CLIA) come terapia di prima linea hanno dimostrato alti tassi di controllo della malattia e remissioni nei pazienti più giovani con LMA di nuova diagnosi e ad alto rischio per una sindrome mielodisplastica (MDS). Venetoclax è stato un passo avanti per i pazienti affetti da LMA non idonei alla terapia intensiva. Nello studio, il 96% dei pazienti ha risposto al trattamento e il 90% non ha rilevato alcuna malattia misurabile in un campione di midollo osseo. Lo studio monocentrico a braccio singolo ha arruolato 67 pazienti con un’età media di 48 anni. Sessanta pazienti avevano AML e quattro pazienti avevano MDS ad alto rischio. Inoltre, tre pazienti avevano una leucemia acuta a fenotipo misto (MPAL).

Il tasso composito di risposta completa è stato del 96% in tutti i pazienti e del 100% per i pazienti con SMD e MPAL con un clone a predominanza mieloide. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un successivo trapianto di cellule staminali allogeniche, compreso il 70% di quelli che hanno risposto al trattamento. È incoraggiante che, con un follow-up mediano di poco più di due anni, la durata mediana della risposta, la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale non siano ancora state raggiunte. A 12 mesi, il tasso di sopravvivenza libera da eventi stimato è del 70% e il tasso di sopravvivenza globale stimato è dell’86%. Si stima che il 74% dei pazienti che hanno risposto abbia una risposta in corso a 12 mesi. L’evento avverso non ematologico più comune riscontrato dai partecipanti è stata la neutropenia febbrile, che è stata gestita bene.

Three-drug combination highly effective in patients with high-risk forms of chronic lymphocytic leukemia (Abstract 471)

Un nuovo studio clinico di fase 2 condotto dai ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute indica che una combinazione di tre farmaci, che ha portato la leucemia linfocitica cronica (LLC) a profonde remissioni in un ampio gruppo di pazienti in uno studio clinico, è altamente efficace nei pazienti con forme a rischio elevato della malattia. La coorte iniziale dello studio, che includeva pazienti con qualsiasi sottotipo di CLL, ha rilevato che un regime di acalabrutinib, venetoclax e obinutuzumab ha prodotto profonde remissioni nell’89% dei partecipanti. La nuova coorte, che comprendeva esclusivamente pazienti con CLL ad alto rischio, ha riscontrato un tasso di remissione profonda simile dell’83%. Lo studio ha coinvolto 68 pazienti con CLL precedentemente non trattata, 41 dei quali hanno una mutazione e/o delezione nel gene P53, un’anomalia associata a una forma aggressiva della malattia.

I pazienti sono stati trattati con binutuzumab (un anticorpo) ed acalabrutinib + venetoclax (due agenti mirati) secondo un programma specifico che può continuare fino a 16 cicli. A un follow-up mediano di 35 mesi, l’83% dei pazienti ad alto rischio presentava una malattia minima residua (MRD) non rilevabile nel midollo osseo. E il 45% ha avuto la risposta misurabile più profonda al trattamento: remissione completa e MRD non rilevabile nel midollo osseo. Nel complesso, il trattamento è stato ben tollerato, hanno scoperto i ricercatori, con bassi tassi di problemi cardiovascolari e infezioni. Dopo quasi tre anni di follow-up, il 93% dei partecipanti allo studio era vivo senza alcun progresso della malattia. Lo studio ha in parte sostenuto lo sviluppo di un ampio studio di fase III del regime per i pazienti con CLL senza malattia ad alto rischio che ha il potenziale per portare all’approvazione di questo protocollo sperimentale da parte della FDA.

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Questi sono solo alcuni degli abstracts presentati a questo congresso internazionale, quelli giudicati più rilevanti per la pubblicazione estesa. Le informazioni si aggiungono alla crescente mole di dati della letteratura che stanno promuovendo l’impiego sperimentale di farmaci innovativi, che in toto hanno molti meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia convenzionale.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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