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Sulle condizioni neurologiche rare: dalle infezioni virali farmaco-innescate alla sindrome LATE falso Alzheimer

Una nuova ricerca ha confermato un forte legame tra quattro mutazioni genetiche e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), un’infezione cerebrale rara ma spesso fatale che può essere scatenata da dozzine di farmaci approvati. La PML è causata dal virus JC (JCV), un virus generalmente innocuo trasportato fino all’80% della popolazione. Il JCV è un tipo di Polyomavirus umano (precedentemente conosciuto come papovavirus e cugino del simian virus SV40) che oltre alla PML può causare altre malattie, le quali insorgono solamente in caso di grave immunodeficienza come nei trapianti d’organo, nell’infezione da HIV o alcune sindromi immunodepressive su base genetica. La PML si verifica quando il virus si riattiva e attacca il cervello con conseguenze potenzialmente letali. I ricercatori hanno cercato a lungo una spiegazione del motivo per cui il virus porta alla PML in alcune persone ma non in altre. Lo studio ha rilevato che nelle persone che assumono farmaci che inducono la PML, avere una delle quattro varianti genetiche ha aumentato il rischio medio di PML da 8 fino a 33 volte.

Otto farmaci riportano un Black Box Warning per PML, l’avvertimento più forte fornito dalla FDA. Più di 30 farmaci aggiuntivi riportano altri avvisi PML. La PML indotta da farmaci è in aumento man mano che vengono sviluppate più terapie immunosoppressive. Nel 2021, ci sono stati più di 500 casi nel sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA. Questi farmaci sono ampiamente prescritti: negli Stati Uniti, quasi 1 milione di persone hanno la SM, altri 1,5 milioni hanno tumori del sangue comunemente trattati con farmaci che inducono la PML e 850.000 americani hanno ricevuto trapianti di organi. In totale, casi di PML sono stati segnalati alla FDA in pazienti trattati con più di 75 farmaci. L’elenco include molti dei trattamenti più efficaci per la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, le leucemie e il rigetto del trapianto di organi. In questo studio, i ricercatori hanno innanzitutto dimostrato che 4 varianti genetiche erano molto più comuni nei pazienti che hanno sviluppato la PML indotta da farmaci rispetto alla popolazione generale.

Hanno quindi cercato queste varianti nel gruppo di controllo ideale: pazienti con SM portatori di JCV e che assumevano un farmaco ad alto rischio da anni, ma che non avevano sviluppato la PML. Quasi l’11% dei pazienti con PML è risultato positivo ad almeno una delle seguenti quattro varianti: LY9, C8B, FCN2 ed STXBP2. Due geni (C8B e FCN2) fanno parte del sistema del complemento. Gli altri due geni (LY9 e STXBP2) causano o sono collegati alla linfo-istiocitosi emofagocitica (HLH) e alla sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS). Due dei 4 geni (C8B e STXBP2) sono tra i 437 geni designati dall’Unione Internazionale delle Società Immunologiche (IUIS) indiziati per causare errori congeniti dell’immunità, supportando così l’ipotesi originale della genetica dell’ospite come fattore di rischio aggiuntivo per lo sviluppo di PML. Per mettere questa scoperta in prospettiva, queste varianti spiegano una percentuale più alta di casi di PML rispetto alle ben note mutazioni (BRCA 1 e 2) che spiegano i casi di cancro al seno.

Inoltre, il loro potere predittivo supera i livelli che hanno portato la FDA a richiedere lo screening genetico per altri farmaci rischiosi. Fra questi è stata “taggata” anche la carbamazepina, un vecchio psicofarmaco che ha molteplici usi in ambito neurologico, come la sindrome bipolare, certe tipologie di epilessia, la neuropatia del trigemino e casi di sindrome ansiosa refrattaria agli ansiolitici convenzionali. La carbamazepina è riconosciuta poter indurre la sindrome di Steven-Johnson o epidermolisi necrotizzante tossica, specie in coloro che sono positivi per l’aplotipo immunitario HLA B15:02. Nel complesso, la genotipizzazione preventiva dei pazienti che dovrebbero assumere un farmaco legato alla PML eliminerebbe una parte significativa dei casi iatrogeni (il 98,6% della popolazione di pazienti che non è portatrice di nessuna delle quattro principali varianti), senza scoraggiare gli utilizzatori altrimenti tolleranti dall’iniziare o continuare il trattamento.

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L’encefalopatia TDP-43 correlata all’età a predominanza limbica o LATE è una forma di demenza recentemente riconosciuta che colpisce la memoria, il pensiero e le abilità sociali. Simula il morbo di Alzheimer o l’Alzheimer (e talvolta coesiste con esso), ma la LATE è una condizione diversa, con i suoi rischi e le sue cause. Le persone con LATE hanno problemi di memoria, ma spesso si verificano a un tasso di cambiamento clinico più lento rispetto alle persone con AD. Possono iniziare con difficoltà a ricordare fatti e conversazioni, diventare sempre più smemorati e infine lottare con le attività quotidiane, come vestirsi, cucinare o riconoscere le persone conosciute. La LATE di solito colpisce gli individui più anziani, in particolare di età superiore agli 80 anni, sebbene la demenza non faccia parte del tipico processo di invecchiamento. Si ritiene che l’ereditarietà svolga un ruolo, con almeno cinque geni associati al rischio di LATE, ma che possono anche essere coinvolti con altre forme di demenza.

Attualmente non esiste un trattamento definitivo o una cura per la LATE. La terapia spesso comporta il miglioramento dello stile di vita, come il mantenimento di una dieta sana e un regolare esercizio fisico, la riduzione del consumo di alcol, l’evitamento del fumo e il trattamento di condizioni croniche concomitanti, come ipertensione, obesità e diabete. In un nuovo studio, pubblicato il 15 dicembre 2022 sulla rivista Alzheimer’s & Dementia, i ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università della California di San Diego, con colleghi altrove, forniscono nuove informazioni sulla patologia del LATE, che potrebbero contribuire allo sviluppo della diagnostica per una malattia attualmente poco conosciuta e molto difficile da identificare nei pazienti viventi. Nello specifico i ricercatori, guidati dall’autore senior Robert Rissman, PhD, professore di Neuroscienze, hanno riportato livelli plasmatici significativamente elevati di TDP-43 in campioni provenienti da soggetti con presunta forma di demenza corrispondente alla LATE.

TDP-43 è una proteina legante il DNA ed anche gli RNA del citoplasma, che è stata precedentemente associata ad altri malattie neurodegenerative come la demenza frontotemporale (FTD), la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e l’Alzheimer, sebbene quest’ultima sia molto più comunemente caratterizzata dall’accumulo di altre due proteine: beta-amiloide e tau.  Lo studio ha analizzato i livelli di TDP-43 estratti dagli exosomi secreti nel flusso sanguigno da vari tipi di cellule, inclusi neuroni e cellule gliali. Gli exosomi sono vescicole o sacche extracellulari che trasportano DNA, RNA e proteine all’interno della cellula fino al loro rilascio. I ricercatori hanno analizzato il cervello di 64 pazienti post-mortem, 22 con LATE confermato dall’autopsia e 42 pazienti che sono morti senza un’indicazione di LATE. L’effetto è stato rilevato solo negli exosomi derivati dagli astrociti, un sottotipo di cellule cerebrali che svolgono molte funzioni, dalla regolazione del flusso sanguigno alla fornitura degli elementi costitutivi dei neurotrasmettitori.

Sono più numerosi dei neuroni di oltre cinque volte e sono responsabili della diretta fornitura energetica da parte del glucosio per le cellule neuronali. Il trattamento efficace di tutte le malattie neurologiche dipende in gran parte dalla diagnosi precoce. Al momento, tuttavia, la LATE può essere diagnosticato solo dopo la morte, ed è spesso confusa dal fatto che i pazienti viventi possono avere sia LATE che Alzheimer. I risultati secondo cui l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di TDP-43 potrebbe essere un indicatore rivelatore di LATE sono incoraggianti. Sono state osservate concentrazioni plasmatiche aumentate di TDP-43 in altre condizioni neurologiche, ma la sua correlazione con la disfunzione cognitiva e la progressione della malattia non è ben stabilita. Il professor Rissman ha aggiunto che sfruttare i risultati potrebbe portare non solo a diagnosi precedenti di demenza, ma anche a una migliore accuratezza.

Ed ha concluso in questo modo: “C’è un’accelerazione della ricerca sull’utilità dei biomarcatori a base di sangue, che possono offrire diagnosi precoci di queste condizioni difficili senza ricorrere agli attuali metodi costosi, lunghi e invasivi. Sono necessarie molte più ricerche e indagini. Tuttavia, penso che alcuni dei il problema con gli studi sull’Alzheimer finora falliti è che i pazienti LATE stanno entrando nel loro contesto. Ovviamente non risponderebbero al trattamento perché non hanno l’Alzheimer”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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