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Il recettore (ex)-orfano Nur77: dai suoi ligandi naturali gli spunti per elaborare nuovi agenti anticancro

Il recettore NR4A1 o Nur77 è una proteina nucleare appartenente alla famiglia dei 48 recettori definiti originariamente “orfani”. La ragione è che non è stato possibile identificare nessun ligando endogeno prodotto dall’organismo per queste proteine, o almeno fino in tempi molto recenti. L’interesse per questa proteina è cresciuto molto negli ultimi 10 anni grazie all’identificazione di alcuni suoi ligandi naturali prodotti nel regno vegetale e microbico, nonché dalla casuale scoperta che certi farmaci in uso possono legare questa proteina. Un grosso interesse per il recettore Nur77 è in campo oncologico. Le cellule leucemiche di pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) hanno mostrato livelli da bassi a non rilevabili di Nur77; e risultati simili sono stati osservati in varie linee cellulari di leucemia in laboratorio. E’ anche stata osservata una ridotta espressione nucleare di Nur77 in pazienti con linfoma follicolare e linfoma diffuso a grandi linfociti B (DLBCL), rispetto alle loro cellule di origine. La diminuzione dei livelli di Nur77 era associata a loro forme aggressive e scarsa sopravvivenza globale del paziente.

Inoltre, c’era una forte correlazione tra Nur77 e l’espressione della tirosina chinasi di Bruton (BTK), che ha un contributo oncogenico chiave del linfoma mantellare (MCL). Ad eccezione del MCL, vi sono prove che la perdita di Nur77 contribuisce allo sviluppo e all’espansione di leucemie e linfomi, ed è stato studiato il meccanismo di silenziamento e attivazione indotta dai farmaci dei recettori. Alcuni studi riportano che i farmaci inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC) inducono l’espressione di Nur77 nelle cellule leucemiche, mentre un test di screening chimico ha identificato la diidro-ergotamina (DHE), un farmaco che innalza l’espressione di Nur77 e inibisce la crescita delle cellule LMA. La fenretinimide è un derivato antitumorale della vitamina A ha anche indotto l’espressione di Nur77 nelle cellule LMA e questo è stato accompagnato dalla sua esportazione nucleare di con morte cellulare postuma. Il citosporone B è stato caratterizzato come il primo ligando di Nur77 prodotto da muffe microscopiche (Cytospora e Phomopsis), che induce morte delle cellule B immortalizzate di linfoma.

Nur77 incentiva la crescita tumorale nei topi portatori di cellule di melanoma B16F1 migliorando l’angiogenesi, attraverso la regolazione dell’espressione del fattore di crescita vascolare VEGF. L’espressione di Nur77 nelle cellule di melanoma MV3 del topo ha migliorato la sopravvivenza e la metastasi delle cellule tumorali circolanti. Risultati simili sono stati osservati in studi in vivo e in vitro utilizzando cellule tumorali del colon LLC e CMT93. Infine, la perdita di Nur77 nei topi ha provocato una diminuzione della crescita tumorale e delle metastasi. Pertanto, con l’eccezione dei topi APCmin/+ (perdita dell’oncosoppressore APC) in cui la perdita di Nur77 ha provocato un aumento dei tumori intestinali, la maggior parte degli studi suggerisce che esso esibisce attività pro-oncogenica nei tumori solidi. In contrasto con i tumori ematologici, ci sono ampie prove che Nur77 sia sovraespresso in pazienti con tumori mammari, polmonari, pancreatici, ovarici, del colon, uterini, gastrici, rabdomiosarcomi e melanomi. Nur77 regola una o più aspetti cellulari, come la proliferazione, migrazione/invasione e la sopravvivenza.

La sua espressione più alta nel cancro del polmone, della mammella, delle ovaie e del colon predicono una scarsa sopravvivenza o prognosi del paziente. Questi effetti sono stati osservati nelle cellule tumorali della mammella, del colon, dell’endometrio, del pancreas, dei reni, dei polmoni, del rabdomiosarcoma e del melanoma. L’interesse dei ricercatori è rivolto agli antagonisti di questo recettore, poiché essi esibiscono effetto antitumorale. Alcuni di questi composti con tale effetto sono naturali, come il resveratrolo e la quercetina (polifenoli presenti nei frutti e nelle verdure scure, nel vino e in certi frutti a guscio) e poi il diindolil-metano, un aromatico presente nei broccoli, cavolfiori ed altre Brassicaee dotate di potere chemiopreventivo sul cancro. Altre ricerche recenti hanno identificato il celastrolo, un triterpenoide presente in natura, come ligando di Nur77. Celastrolo è un potente agente antitumorale e il trattamento delle cellule tumorali del fegato con questo composto induce la traslocazione di Nur77 da nucleare nei mitocondri. Ci sono anche prove che il suo esporto nucleare svolge un ruolo fondamentale in molti altri percorsi nelle cellule tumorali.

Diversi agenti farmacologici tra cui thapsigargina, butirrato e sulindac inducono anche l’esportazione nucleare di Nur77 che è accompagnata dall’induzione della morte cellulare. Questo effetto sembra provocato anche da comuni farmaci antitumorali come il teniposide (Vumon), il 5-fluorouracile (Efudix) e la camptotecina (Irinotecan). Se l’antagonismo farmacologico di Nur77 uccide le cellule tumorali, dall’altro lato ha il vantaggio di stimolare i linfociti, i principali attori immunologici nella lotta contro i tumori. Nur77 è espresso nei linfociti Treg e T CD4+/CD8+ e i suoi livelli determinano, in parte, la reattività all’immunoterapia checkpoint mirata del tumore e delle cellule immunitarie. La perdita dei recettori Nur77 in queste cellule immunitarie ha parzialmente invertito il loro esaurimento funzionale, con conseguente regressione del tumore e aumento della sopravvivenza negli animali da laboratorio. Gli antagonisti di Nur77 come resveratrolo, kampferolo e celastrolo risultano immunostimolanti nel contesto di cellule immunitarie che infiltrano le neoplasie.

Gli scienziati, infine, hanno ritenuto che i ligandi naturali di Nur77 non siano abbastanza stabili farmacologicamente tali da poter garantire un effetto anticancro duraturo. Ecco perché, assieme alla conoscenza che certi farmaci conosciuti possono legare questo recettore, sono alla ricerca di molecole che siano molto più affini verso di esso ed anche molto più stabili e biodisponibili. In questo modo sarebbe possibile colpire il tumore con il classico meccanismo “due piccioni con una fava”: avere a disposizione farmaci che fanno fuori le cellule tumorali sia direttamente che attraverso la “manforte” del sistema immunitario.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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