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Recettore dei corticosteroidi a nudo: il grande mutaforma rivela le sue azioni tramite conformazioni e aggregazioni

I glucocorticoidi, come il cortisone, sono tra i farmaci antinfiammatori più utilizzati e sono usati per trattare l’asma, la psoriasi, le malattie immunitarie, il trapianto di organi e persino il COVID-19. Per quanto riguarda la loro azione farmacologica, l’attività del recettore dei glucocorticoidi (GR) è cruciale. Il GR è un fattore di trascrizione che regola i processi vitali nella fisiologia umana. Tuttavia, la dettagliata struttura tridimensionale di questo recettore nucleare, uno dei bersagli terapeutici più importanti nell’industria farmaceutica, è ancora un enigma per la comunità scientifica. La struttura tridimensionale del GR, essenziale per la sua attività fisiologica, è stata messa in discussione nella letteratura scientifica. La prima struttura della tasca del ligando (steroide) del recettore (GR-LBD) è stata pubblicata nel 2002 sulla rivista Cell. Secondo questo modello, due molecole GR-alfa si associano per formare un dimero in una conformazione mai descritta prima nei recettori nucleari. Queste scoperte hanno aperto un dibattito scientifico, tuttora esistente, sulla conformazione dei complessi recettoriali e sul loro stato nelle cellule.

Poiché le aziende farmaceutiche sono state desiderose di sviluppare farmaci contro il GR, la maggior parte dei successivi studi strutturali si sono concentrati sull’interazione della tasca del ligando con composti terapeutici. Di conseguenza, l’analisi dello stato di oligomerizzazione è stata trascurata, generando una grande quantità di dati strutturali che sono rimasti non esaminati in dettaglio. La ricerca sull’azione dei glucocorticoidi senza effetti collaterali si è basata esclusivamente su questo modello parziale dello stato di dimerizzazione del GR-alfa. Tradizionalmente si riteneva esso, una volta attivato dai corticosteroidi, avesse la capacità di svolgere diverse funzioni nella cellula a seconda del suo stato di oligomerizzazione: come monomero reprimeva i geni pro-infiammatori, mentre come dimero poteva indurre l’espressione di geni antinfiammatori. Questo dogma ora è stato messo in discussione da ricercatori del NIH a Bethesda ha mostrato che il GR potrebbe anche agire come un tetramero (quattro molecole GR unite), forse un dimero di dimeri) e avere attività fisiologica.

Al contrario, la forma monomerica del recettore non regolava alcuna funzione. La ricerca, pubblicata sulla rivista Nucleic Acids rivela per la prima volta che GR-alfa è una proteina altamente plastica con una struttura altamente versatile: i suoi monomeri (sono in grado di autoassemblarsi in modi diversi per formare dimeri, tetrameri e complessi con altre proteine nel nucleo cellulare per controllare l’espressione di numerosi geni. La scoperta della versatilità strutturale e funzionale precedentemente sconosciuta del GR-alfa e del suo processo di autoassemblaggio molecolare contribuirà alla progettazione di farmaci più selettivi con le specifiche conformazioni del recettore, nonché meno tossici al fine di evitare i gravi effetti collaterali che i corticosteroidi classici generano nei pazienti. Lo studio ha anche identificato forme esameriche (6 unità) non funzionali di mutanti GR, che sono state descritte in pazienti con sindrome di Chrousos o sindrome da resistenza ai glucocorticoidi. Pertanto, lo studio associa per la prima volta la formazione di oligomeri non funzionali di GR a una rara malattia endocrina umana.

Per ottenere i risultati, il team ha applicato un’ampia gamma di tecniche, dalla cristallografia a raggi X con radiazione di sincrotrone (ALBA-CELLS) a una tecnica di microscopia all’avanguardia che consente di visualizzare lo stato di oligomerizzazione nelle cellule viventi. Lo studio ha permesso ai ricercatori di spiegare, da un punto di vista strutturale, come si possono formare dimeri e tetrameri GR e come la tasca di legame del cortisone sia la chiave di queste molteplici conformazioni. L’analisi di tutti i dati strutturali disponibili per i GR — insieme alle nuove strutture — ha permesso loro di determinare una plasticità strutturale mai vista prima in altri recettori nucleari. Questo approccio multidisciplinare ha permesso di trasferire i risultati delle osservazioni ai processi che avvengono a livello cellulare, un progresso scientifico con svariate implicazioni per la fisiologia umana e farmacologia. Potrebbe spiegare perché certi soggetti sono più sensibili alla somministrazione di cortisonici in stato di malattia, e dentro questa perché alcuni non rispondono affatto mentre altri necessitano di dosi molto basse.

Tutti sanno che malattie come l’asma, l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, la psoriasi, certe forme di leucemia e di autoimmunità necessitano quasi sempre la somministrazione di cortisonici per il trattamento primario. E in tutte queste condizioni ci sono pazienti che rispondono prontamente, altri che necessitano di dosi maggiori, altri che sviluppano insensibilità precoce e altri che svilupperanno presto effetti collaterali. Comprendere meglio come si aggrega il recettore GR-alfa, quali conformazioni acquisisce (possibilmente diversi nelle diverse forme di malattia trattate con steroidi) e come viene regolato dai segnali intracellulari potrà permettere di identificare situazioni cliniche in cui è più opportuno dare steroidi come terapia, mentre non in altre. E persino selezionare i pazienti in base alla responsività al trattamento, evitando che questi sviluppino inutilmente effetti secondari che inficiano la loro qualità di vita. Al contrario, le stesse informazioni possono aiutare condizioni in cui si necessità l’assunzione di corticosteroidi per condizioni varie, la più conosciuta delle quali è la sindrome surrenale o malattia di Addison.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Kandel P et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2022; 119(13):e2023784119.

Sevilla LM, Jiménez-Panizo A et al. Int J Mol Sci. 2021; 22(18):10049.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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