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L’istiocitosi a cellule di Langherans: una leucemia cutanea che trova le sue origini ma non ancora la giusta cura

Generalità

L’istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) è una neoplasia mieloide infiammatoria con presentazione clinica altamente variabile. C’è un’incidenza minima nei bambini di 4,6-8,9 per milione con una leggera predominanza maschile. Ogni anno, in ogni nazione, in media da tre a quindici bambini contraggono la malattia, di solito prima dei dieci anni. Le lesioni granulomatose delle ossa, della pelle e dei polmoni (in particolare negli adulti) sono le più comuni, ma possono essere colpiti anche il fegato, la milza, il midollo osseo e il sistema nervoso centrale. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale spesso causa disturbi di tipo endocrino, più comunemente diabete insipido, ma può anche causare una lenta e progressiva neurodegenerazione debilitante.

È importante sottolineare che LCH è stato associato a mutazioni somatiche oncogeniche, prevalentemente in BRAF e MEK1, con conseguente attivazione costitutiva della via della proteina chinasi attivata daI mitogeni (MAPK) nelle lesioni LCH. La presenza, per esempio, della mutazione BRAF V600E (analoga a quella presente in certe forme di melanoma) nel plasma dei pazienti con LCH è un indicatore prognostico avverso ed è stata associata a manifestazioni cliniche più gravi della malattia, ma non è chiaro come ciò possa essere collegato ai cambiamenti nel compartimento delle cellule mononucleate circolanti.

Le anomalie cellulari della malattia

La composizione e le caratteristiche infiammatorie delle lesioni LCH suggeriscono una disregolazione localizzata delle cellule immunitarie e resta da chiarire un legame tra immunità innata e adattativa nel sito di infiammazione in LCH. La presenza caratteristica delle cellule LCH implica il loro coinvolgimento nella patogenesi di questa malattia ed è possibile che promuovano la segnalazione delle cellule T che porta al potente rilascio di citochine all’interno delle lesioni. Questa ipotesi è coerente con il gran numero di cellule T attivate all’interno delle lesioni LCH. Altri lignaggi di cellule immunitarie con funzioni regolatorie note non sono stati ben studiati nei pazienti con LCH.

I primi candidati da studiare sono le cellule T non convenzionali come le cellule T invarianti associate alla mucosa (MAIT), le cellule T gamma delta (γδ) e le cellule T natural killer di tipo I (indicate come cellule NKT), che sono tutte capaci di risposte rapide di citochine infiammatorie che può innescare e potenziare risposte immunitarie innate e adattative. Si propone già che queste cellule T non convenzionali svolgano ruoli fondamentali nella regolazione degli aspetti dell’immunità tumorale, dell’infezione e dell’autoimmunità, suscitando la curiosità dei ricercatori sul loro ruolo nell’ICL. Ogni lignaggio di cellule T studiato da pazienti con LCH sembra mantenere la capacità di produrre citochine Th1 dopo la stimolazione.

Le origini della malattia

L’origine delle cellule LCH è stata discussa per decenni. Alcuni ricercatori sono convinti che LCH derivi da un certo tipo di cellule immunitarie chiamate cellule dendritiche, mentre altri credono che provengano da monociti. Infine, le origini della grave malattia simile al cancro LCH sono state identificate dai ricercatori del Karolinska Institutet in collaborazione con il Karolinska University Hospital. I risultati presentati in Science Immunology possono portare a nuovi trattamenti mirati. I ricercatori del Karolinska Institutet insieme agli scienziati del Singapore Immunology Network e dell’Università di Newcastle sono stati ora in grado di dimostrare che entrambe le teorie sono vicine alla verità.

I ricercatori hanno combinato il cosiddetto sequenziamento di cellule singole, la microscopia di campioni e il tracciamento delle cellule di pazienti reclutati, tra gli altri, dal Karolinska University Hospital. Hanno scoperto che le cellule LCH mutate avevano proprietà simili ai monociti e alle cellule dendritiche, nonché a un tipo di cellula dendritica relativamente appena scoperta, cosiddette cellule dendritiche di tipo 3 (DC3). I diversi tipi di cellule potrebbero comunicare tra loro per promuovere lo sviluppo di LCH e quindi creare un effetto auto-rinforzante. Questa nuova comprensione dell’origine di questo tipo di cancro ha il potenziale per contribuire allo sviluppo di nuovi trattamenti mirati.

Diagnostica e clinica pratiche

Qualsiasi organo o apparato del corpo umano può essere colpito, ma quelli più frequentemente coinvolti sono lo scheletro (80% dei casi), la pelle (33%) e l’ipofisi (25%). Altri organi coinvolti sono il fegato, la milza, i polmoni (15%), i linfonodi (5-10%) e il cervello (2-4%). Il coinvolgimento di alcune ossa del cranio potrebbe predisporre al diabete insipido e alle manifestazioni del sistema nervoso centrale. Il decorso clinico può variare da una malattia autolimitante a una rapidamente progressiva che può portare alla morte. Tra il 30% e il 40% dei pazienti può sviluppare sequele avverse permanenti. Una volta accertata la diagnosi di LCH è importante raccogliere ulteriori informazioni di base per decidere un approccio terapeutico.

Una storia completa dovrebbe includere un riferimento speciale alla natura e alla durata dei sintomi. I sintomi specifici da ricercare sono: dolore, gonfiore, eruzioni cutanee, secrezione dalle orecchie, febbre, perdita di appetito, diarrea, scarso aumento di peso, ritardo della crescita, sete anomala, poliuria, sintomi respiratori, irritabilità, cambiamenti comportamentali e neurologici. Il termine lesioni a rischio del SNC, che rappresenta un concetto più recente, suggerisce che questi pazienti hanno maggiori probabilità di sviluppare una malattia neurodegenerativa del SNC, che può essere una complicazione irreversibile dell’ICL e può avere un decorso debilitante.

Le opzioni terapeutiche disponibili

Per i pazienti con lesioni localizzate a livello cerebrale è stata somministrata in passato la 2-cloro-deossiadenosina. Nell’attuale protocollo di trattamento internazionale (LCH-IV), per i pazienti con malattia clinicamente manifesta è suggerita una monoterapia di un anno con citarabina a basso dosaggio o immunoglobuline per via endovenosa. Nel trattamento corrente sono contemplati anche altri farmaci come la vincristina, il prednisone e la cladribina. Tuttavia, questi tentativi di cura hanno solo effetti limitati. Nei bambini con eruzioni cutanee, gli steroidi topici sono spesso suggeriti nei libri di testo standard, ma la loro efficacia non è mai stata dimostrata. Nei casi più gravi, i trattamenti, tra cui la talidomide associata a tossicità neurologica, dolore e affaticamento, l’azatioprina o la terapia PUVA che si è dimostrata efficace in alcuni pazienti adulti, potrebbero essere presi in considerazione anche nei bambini

Avendo considerato che in uno studio del 2018, su una coorte di 218 pazienti di varie età sono stati isolati pazienti cola mutazione BRAF V600E, è stata tentata la somministrazione di dabrafenib, un farmaco bersaglio per questa proteina oncogenica. A parità di trattamenti, il dabrafenib è risultato più efficace in quei pazienti che avevano la mutazione, rispetto agli altri pazienti con altre alterazioni genetiche o cellulari. Un altro trial clinico pubblicato ne 2019 ha testato gli effetti del vemurafenib nelle forme pediatriche refrattarie alla terapia. Il vemurafenib ha indotto un miglioramento clinico rapido e drammatico con solo tossicità lieve o transitoria. In effetti, esso sembrava essere molto meno tossico di cladribina e citarabina o del trattamento con protocolli per impianto di cellule staminali. Tuttavia, nella coorte esaminata, il farmaco non è ugualmente riuscito ad eradicare il clone maligno.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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