La materia bianca del sistema nervoso centrale comprende assoni mielinizzati che sono avvolti dalla mielina prodotta dagli oligodendrociti. Nel cervello adulto, gli oligodendrociti sono cellule mature, terminalmente differenziate. Formano la mielina che avvolge gli assoni, li protegge e consente una rapida trasmissione degli impulsi elettrici neuronali. Poiché gli oligodendrociti svolgono un ruolo vitale nella sintesi della mielina e nei processi di rimielinizzazione, i cambiamenti nel loro numero o nella loro funzione potrebbero influire sulla formazione della mielina. Un deterioramento della mielina, per esempio, è noto verificarsi nella sclerosi multipla, ma anche in malattie neurologiche di origine genetica e non. A quanto pare, un suo deterioramento sembra verificarsi anche nella sindrome genetica conosciuta come corea di Huntington. La malattia di Huntington (MH) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da sintomi motori progressivi, manifestazioni neuropsichiatriche e deterioramento cognitivo.
Negli studi sui pazienti clinici con MH e sui risultati dell’autopsia, ci sono prove corroboranti che i cambiamenti macroscopici nella sostanza bianca si verificano nell’intero cervello dei pazienti, È importante sottolineare che l’atrofia della sostanza bianca spesso precede i sintomi motori. La progressione dell’atrofia della sostanza bianca avviene in modo simile a quella della materia grigia. Utilizzando lo studio MRI, gli scienziati hanno riferito che la diminuzione del volume della sostanza bianca nei pazienti con MH dipende dall’età e, nel gruppo di pazienti presintomatici, la diminuzione del volume della sostanza bianca non era così significativa come quella nella fase avanzata della malattia, sebbene vi fossero segni di diminuzione della sostanza bianca. È controverso se i cambiamenti della sostanza bianca nei pazienti pre-sintomatici siano significativi. Sarebbe interessante, invece, sapere se i cambiamenti della mielina sono secondari alla degenerazione neuronale.
Studi su modelli murini suggeriscono che la perdita della normale struttura fine della mielina può causare degenerazione assonale a insorgenza tardiva. Gli studi di neuroimaging mostrano che la materia bianca tende a rimpicciolirsi e che la guaina mielinica si decompone nel cervello della MH pre-sintomatica. Le anomalie della mielina sono state collegate a due percorsi putativi nella MH. Uno è l’effetto della proteina malata (mHTT) sulla normale funzione di fattore regolatorio della mielina (MYRF), e l’altro è la down-regulation del coattivatore nucleare PGC1-alfa. Nella MH ci sono anche riconosciute alterazioni precoci del metabolismo del glucosio e di aminoacidi, come glutammina e arginina, che sono rilevabili nella fase pre-clinica della malattia. A tal riguardo, un gruppo di ricerca guidato dall’Università della California, Irvine, ha confermato che la mutazione che causa la malattia di Huntington è collegata a deficit di sviluppo negli oligodendrociti del cervello causati proprio da cambiamenti nel metabolismo.
I ricercatori hanno altresì scoperto che alte dosi di tiamina (la vitamina B1) e biotina (vitamina H) possono ripristinare i normali processi. Lo studio fornisce informazioni dettagliate sull’intero processo di come questi cambiamenti nei geni che regolano il metabolismo cellulare compromettono lo sviluppo degli oligodendrociti, nonché il valore terapeutico del trattamento della MH con alte dosi queste vitamine. La tiamina e la biotina sono vitamine del gruppo B coinvolte in un’ampia gamma di processi metabolici che aiutano a mantenere sano il sistema nervoso. Utilizzando metodi di modellazione avanzati, i ricercatori hanno confermato che nel tessuto cerebrale MH di topo e umano, lo stato di maturazione degli oligodendrociti e dei loro precursori viene arrestato nello sviluppo intermedio, il che compromette la produzione della mielina. Hanno poi scoperto che alte dosi di tiamina e biotina erano collegate a un significativo salvataggio dei cambiamenti di espressione genica in queste cellule.
Non si sa bene se questi effetti siano collegati al salvataggio delle reazioni enzimatiche del metabolismo cellulare dipendenti da queste vitamine oppure per via diretta. Questo è possibile perché la vitamina B1 in forma attiva (TPP) è un cofattore di svariati enzimi del metabolismo dei carboidrati e dei lipidi. Ma la TPP è anche un regolatore di alcune proteine nucleari tra cui il famoso oncosoppressore p53. La vitamina H, invece, può enzimaticamente condizionare persino la cromatina del nucleo attraverso una olo-carbossilasi che modifica gli istoni associati al DNA. Siccome la modificazione istonica è associata all’espressione genica, è possibile che la vitamina H ad alto dosaggio possa influenzarla a livello nervoso, considerando che essa ha una buona penetrazione nel tessuto cerebrale. Effetti diretti della vitamina B ed H attraverso questi meccanismi sono stati evidenziati nelle cellule immunitarie e nei neuroni di topi e pazienti affetti da SLA, ma non sono stati dichiarati nella presente ricerca.
Sarebbe davvero eccezionale confermare che è possibile migliorare il decorso di patologie così gravi tramite alti dosaggi di un cofattore vitaminico essenziale, piuttosto che un farmaco con tutti i suoi effetti collaterali. Gli scienziati, a conoscenza di questi meccanismi però, intendono indagare se l’integrazione vitaminica ad alto dosaggio possa svolgere effetti epigenetici a lungo termine, tali da poter garantire un rallentamento della malattia clinicamente valido. Non si tratterebbe di una cura per questa gravissima condizione, ma sicuramente una modalità di prevenzione della sua progressione veloce dettata dall’assenza di farmaci specifici che vanno alla radice del problema. Un trial clinico con tiamina+biotina per trattare la MH è già stato indetto in Spagna (codice identificativo NCT04478734).
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
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