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Il diabete della senilità MODY3: alla ricerca delle anomalie cellulari per salvare le cellule del pancreas

Per curare al meglio i pazienti con diabete è necessario comprendere il meccanismo della malattia. Il diabete ad insorgenza della maturità dei giovani (MODY) è una rara forma di diabete monogenetico (causata dall’ereditarietà di una singola mutazione genetica) che rappresenta l’1-2% dei casi di diabete. MODY tipo 3 (MODY3) è una forma ereditaria monogenica di diabete, cioè causata da un difetto genetico nel gene HNF1A. Il risultato è un progressivo fallimento delle cellule beta (β) che porta all’insorgenza della malattia con glicemia alta, chiamata anche iperglicemia. Perché le mutazioni in HNF1A portano al diabete MODY3? Dal punto di vista medico, esistono diversi tipi di diabete. MODY3 è la forma più comune di diabete monogenico nella popolazione caucasica ed è causata da mutazioni nel fattore di trascrizione HNF1A. I pazienti sviluppano progressivamente iperglicemia, a causa di una perturbata secrezione di insulina da parte delle cellule β. Tuttavia, la patogenesi è ancora sconosciuta.

L’HNF1a svolge un ruolo chiave nella regolazione della funzione delle cellule beta, che non solo controlla la differenziazione del lignaggio cellulare, ma mantiene anche l’identità delle cellule beta. È importante sottolineare che HNF1a è un fattore di trascrizione normativo principale che controlla l’espressione di oltre 106 geni bersaglio nelle isole pancreatiche umane, inclusi PDX1 e FOXA3, fattori di trascrizione necessari per l’identità delle cellule beta. Finora sono state identificate più di 1200 diverse varianti HNF1A patogene e non patogene. Il fenotipo dei pazienti MODY3 è quindi molto eterogeneo, il che si riflette, tra l’altro, in un’età molto variabile all’insorgenza della malattia. Nonostante molti sforzi nel tentativo di comprendere il meccanismo alla base della malattia di MODY3, i determinanti dell’insorgenza della malattia sono poco conosciuti. Una migliore comprensione di ciò che scatena il diabete nei pazienti MODY3 aprirebbe la strada a trattamenti mirati che ritardano o addirittura prevengono la malattia.

Un gruppo di ricerca dell’Institute of Translational Stem Cell Research presso l’Helmholtz Diabetes Center di Monaco, ha indagato su questa questione e su un nuovo meccanismo patogeno per l’insorgenza del diabete in MODY3. Il team ha utilizzato cellule staminali derivate dal paziente perché le mutazioni in HNF1A portano progressivamente al diabete in MODY3. Gli scienziati hanno identificato un nuovo meccanismo patogeno per l’insorgenza del diabete in MODY3. Hanno studiato la mutazione MODY3 che ha causato l’ipersecrezione di insulina dalle cellule β, una scoperta che contribuirà a impedire ai portatori della mutazione di diventare diabetici. Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte specifiche del paziente (iPSC), il team ha ricapitolato un fenomeno comunemente osservato nei pazienti MODY3, ovvero la sensibilità della secrezione di insulina ai farmaci sulfanilureici, che sono i farmaci più vecchi sviluppati per trattare il diabete tipo 2.

Inaspettatamente, le cellule β specifiche del paziente MODY3 portatrici della mutazione HNF1A+ R272C hanno mostrato un’eccessiva secrezione di insulina sia in vitro che in vivo dopo il trapianto nei topi. Coerentemente, è stata identificata una tendenza all’aumento del peso alla nascita nei portatori umani di mutazione HNF1A rispetto ai fratelli sani. La ridotta espressione dei canali del potassio (in particolare il canale KATP) nelle cellule β MODY3, ha aumentato la segnalazione del calcio. Inoltre, il salvataggio del fenotipo di ipersecrezione di insulina mediante targeting farmacologico dei canali KATP o dei canali del calcio VSCC, suggerisce che una depolarizzazione della membrana più efficiente è alla base dell’ipersecrezione di insulina nelle cellule β MODY3. I risultati sottolineano l’importanza dell’identificazione precoce dell’iperinsulinemia nei portatori della mutazione HNF1A per prevenire l’iperinsulinemia.

Ma non è l’unica cosa: serve anche a sottolineare quella delle iPSC specifiche del paziente come piattaforma per sviluppare una medicina personalizzata. Con questa conoscenza, i ricercatori hanno aperto la strada a ulteriori indagini per verificare se i trattamenti per prevenire l’iperinsulinemia (es. diete o farmaci) nei neonati portatori di mutazioni HNF1A ritarderanno (o addirittura impediranno) l’insorgenza del MODY3 più avanti nella vita. Ma è stato evidenziato che ci sono altre vie cellulari che sono condizionate da alcuni mutanti di HNF1A. Per esempio, il reticolo endoplasmatico (ER) svolge un ruolo chiave nella secrezione di insulina perché controlla la sintesi dell’insulina ed i suo corretto ripiegamento. Lo stress dell’ER è causato dal disturbo dell’omeostasi metabolica dell’ER, come un improvviso aumento della sintesi di proinsulina o l’interruzione dell’omeostasi interna dentro questo organello. Ciò porta all’accumulo di proteine anomale dentro l’ER e all’attivazione delle vie di segnalazione intracellulare di compenso.

Questa risposta è indicata collettivamente come risposta proteica di malripiegamento (UPR). In effetti, la maggior parte dei loci genici associati al diabete monogenico sono direttamente coinvolti nel mantenimento della funzione delle cellule beta; e alcuni di questi geni sono associati alla disfunzione delle cellule beta mediata dallo stress ER. Nel loro ultimo studio, ricercatori della Facoltà di Medicina della Xiamen University hanno trovato una nuova variante eterozigote HNF1A in un paziente, HNF1A-Q125ter. Il risultato del suo sequenziamento del genoma ha mostrato che la glutammina 125 dell’HNF1A del paziente era mutata in un codone di stop (produzione di proteina troncata). Di conseguenza, al paziente è stato diagnosticato MODY3. Il paziente aveva un livello normale di peptide C, ma un livello elevato di acido lattico nel sangue. A livello molecolare, la variante ha indicizzato la risposta allo stress dell’ER. Inoltre, lo stress ER indotto chimicamente nelle cellule potrebbe attivare il fattore di trascrizione Nrf2 e questo era a valle di PERK.

Questa variante ha indotto disfunzione delle cellule beta proprio attraverso la via cellulare PERK/eiF1a/ATF4. La proteina chinasi PERK inoltre fosforila e attiva Nrf2 per cercare di indurre le difese antiossidanti enzimatiche in riposta alla tossicità sull’ER, ma in questi pazienti non ci riesce oltre il 30%. Ecco perché le cellule beta muoiono progressivamente e il soggetto con l’avanzare dell’età sviluppa il MODY3. Perciò i ricercatori continueranno a valutare come la variante HNF1A interagisce con i percorsi di stress ER, e possibili bersagli terapeutici per salvare le cellule del pancreas. Le mutazioni HNF1A potrebbero non avere un impatto significativo sulla massa delle cellule beta di per sé. Tuttavia, è possibile che alcuni fattori scatenanti riducano la proliferazione delle cellule beta e causino la morte delle cellule beta nei pazienti con mutazioni HNF1A. La proliferazione delle cellule beta negli adulti è notevolmente bassa in condizioni normali; tuttavia, l’obesità espande la massa delle cellule beta in risposta all’aumento della domanda di insulina.

Sono state proposte varie spiegazioni per i cambiamenti nella massa delle cellule beta, tra cui la replicazione delle cellule beta, la neogenesi e la trans-differenziazione, che sono state collegate alla promessa terapeutica della rigenerazione delle cellule beta.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Hermann FM, Kjaegaard M et al. Cell Stem Cell 2023; 30:1-14.

Chen Y, Jia J et al. Int J Mol Sci 2022 Oct 27; 23(21):13022.

Sujjitjoon J et al. Biochem Biophys Res. Comm. 2020; 529:826.

Haliyur R, Tong X et al. J Clin Investig. 2019; 129:246–251.

Lau HH, Ng NHJ et al. J Hepatology. 2018; 68:1033–1048.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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