HomeMALATTIEMALATTIE RAREArtemis-SCID: la sindrome immunitaria che sembra rispondere bene alla terapia genica virale

Artemis-SCID: la sindrome immunitaria che sembra rispondere bene alla terapia genica virale

Le variazioni patogene in DCLRE1C (che codifica per la proteina Artemis) causano l’immunodeficienza autosomica recessiva Art-SCID. Artemis è un’endonucleasi necessaria per riparare le rotture del DNA a doppio filamento utilizzando un’unione di estremità non omologhe. Artemis è utilizzata nei processi di ricombinazione che creano un repertorio diversificato di geni che codificano i recettori delle immunoglobuline delle cellule B (e gli anticorpi) e i recettori delle cellule T. I pazienti Art-SCID sono radiosensibili, con maggiori effetti avversi dopo radiazioni o agenti alchilanti, a causa della loro incapacità di riparare le rotture a doppio filamento. Come altre forme di SCID, i pazienti Art-SCID possono essere trattati con cellule staminali ematopoietiche, con i pazienti che le ricevono da donatori di pari livello che sopravvivono a un tasso dell’85% e da donatori aplo-identici a un tasso di sopravvivenza del 65%. Sfortunatamente, il trattamento con HSCT è impegnativo perché i pazienti con Art-SCID sperimentano effetti avversi più gravi a causa del condizionamento rispetto ad altre forme di SCID, comprese le carenze endocrinologiche e nutrizionali che portano al ritardo della crescita.

Dieci bambini piccoli affetti da Artemis-SCID sono sulla buona strada per una vita più sana grazie a un nuovo trattamento di terapia genica sperimentato all’Università della California di San Francisco, secondo un rapporto del New England Journal of Medicine. La nuova terapia genica consente ai ricercatori di trattare i bambini di nuova diagnosi con le proprie cellule (aggiungendo una copia sana del gene Artemis alle cellule staminali prelevate dal midollo del bambino, quindi reinfondendo le cellule staminali corrette nei loro corpi) nella speranza di evitare molte delle complicazioni a breve e lungo termine del trattamento standard, incluso il decesso. I bambini nello studio vivono a casa con le loro famiglie, frequentano l’asilo nido e la scuola materna, giocano all’aperto e vivono una vita normale. I bambini nella sperimentazione hanno attualmente un’età compresa tra 18 mesi e 4,5 anni; nove sono nati negli Stati Uniti e sono stati diagnosticati dopo lo screening neonatale per la SCID; uno è nato in Canada e gli è stata diagnosticata una malattia clinica all’età di cinque mesi. Quattro pazienti sono di origine nativa americana, dove la mutazione Artemis-SCID è più comune.

Il follow-up mediano è stato di 31,2 mesi. Al momento della pubblicazione dello studio, sei pazienti erano stati seguiti per almeno 24 mesi. Già, il decorso della loro malattia è molto migliore rispetto al trattamento tipico, rispetto agli oltre 30 bambini con Artemis-SCID che utilizzano midollo osseo standard trapianti. La correzione genica è stata utilizzata in precedenza in pazienti con altre forme genetiche di SCID, ma il suo uso nell’Artemis-SCID è significativo perché questi pazienti di solito rispondono più male ai trapianti di midollo osseo standard. Le complicazioni possono includere il rigetto dell’innesto, la cosiddetta malattia del trapianto contro l’ospite (GVDH, in cui le cellule T del donatore attaccano i tessuti del ricevente), infezioni croniche che portano a danni agli organi, crescita stentata e morte prematura. Il primo risultato dello studio di Fase I/II prevedeva la trasfusione sicura di cellule geneticamente corrette che si sarebbero differenziate in globuli bianchi entro 42 giorni dall’infusione. I ricercatori hanno teorizzato che i pazienti avrebbero avuto bisogno di meno chemioterapia per preparare il loro midollo alla trasfusione quando le loro stesse cellule sarebbero state utilizzate.

Pertanto è stato somministrato solo il 25% di una dose completa di busulfano, un chemioterapico midollare usato per questo scopo. Il secondo risultato era la ricostituzione delle cellule T a 12 mesi, una misura della forza del sistema immunitario. Tutti e 10 i pazienti sono stati trasfusi in modo sicuro con le proprie cellule staminali geneticamente corrette che hanno dato origine a cellule del sangue periferico corrette entro 42 giorni. Tutti e 10 stavano crescendo le proprie cellule T e B entro 12 settimane e quattro su nove (escluso un paziente che ha ricevuto un secondo trattamento) hanno raggiunto la completa ricostituzione immunitaria delle cellule T entro 12 mesi. Quattro su nove hanno anche raggiunto la piena immunità delle cellule B entro 24 mesi, consentendo loro di interrompere la terapia con immunoglobuline e ricevere vaccinazioni infantili standard. Altri tre pazienti avevano uno sviluppo promettente delle cellule B rispetto ai risultati precedenti per i pazienti trapiantati da donatore. Un bambino ha avuto bisogno di una seconda infusione di midollo osseo corretto dal gene a causa di un’infezione persistente da citomegalovirus prima della terapia genica, ma ora è libero da infezione con una buona immunità.

Una migliore immunità delle cellule B potrebbe aiutare a evitare problemi come la malattia polmonare cronica che spesso si sviluppano più tardi durante l’infanzia per i pazienti Artemis-SCID che ricevono un trapianto di midollo osseo standard. Altri elementi della terapia genica di per sé sono importanti per migliorare i risultati dei pazienti. L’efficacia è aumentata somministrando dosi più elevate di cellule staminali geneticamente modificate e l’uso di cellule staminali del sangue periferico mobilizzate (invece del midollo osseo) migliora il numero di cellule di partenza, sebbene non siano stati riportati rigorosi confronti diretti dei risultati con le due fonti di cellule di partenza. Il miglioramento delle condizioni di trasduzione del vettore virale (titolo più elevato, uso di composti potenziatori di trasduzione, uso di mezzi nutritivi che supportano la sopravvivenza delle cellule staminali ex vivo) può portare a livelli più elevati di attecchimento di cellule staminali corrette geneticamente.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Cowan MJ, Yu J et al. New Engl J Med 2022; 387(25):2344.

Kohn LA, Kohn DB. Front Immunol. 2021 Feb 25; 12:648951.

Charrier S et al. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019; 15:232.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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