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La vita metabolica segreta dei linfociti: come fanno le cellule immunitarie a trovare l’energia per combattere?

Le cellule T non sono le prime forze immunitarie sulla scena, arrivano dopo essere state allertate da altri guerrieri del sistema immunitario che un microbo ha invaso o un cancro si è seminato silenziosamente. I linfociti T CD4+, noti anche come cellule T-helper (Th), svolgono molte funzioni immunitarie. Sono senza dubbio le cellule più importanti nel sistema immunitario adattativo perché sono fondamentali per un vasto numero di risposte immunitarie chiave. L’immunità adattativa o cellulare, è il braccio del sistema immunitario dominato dalle cellule T e dalle cellule B. I linfociti Th aiutano ad attivare i linfociti B, che sono i produttori di anticorpi. Le cellule Th stimolano i macrofagi a distruggere i microbi ingeriti, ma aiutano anche ad attivare le cellule T citotossiche per uccidere le cellule infette. In breve, le cellule Th aiutano a orchestrare la risposta immunitaria adattativa, ed è a causa del ruolo centrale delle cellule Th nell’immunità che i ricercatori hanno cercato di capire meglio come acquisiscono la loro energia.

Il modo esatto in cui le cellule T ottengono l’energia di cui hanno bisogno per costruire un enorme esercito di fronte agli infiltrati è stato oggetto di speculazioni, teorie e indagini di laboratorio decennali. L’attivazione delle cellule T richiede cambiamenti nel metabolismo necessari per le richieste energetiche di rapida crescita e proliferazione. Queste possono includere variazioni del metabolismo del glucosio e degli acidi grassi. Le citochine a catena gamma (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 ed IL-21) sono fondamentali per promuovere tali cambiamenti metabolici necessari per l’attivazione delle cellule T. Ora, gli scienziati demistificano il modo in cui le cellule T possono alimentare la loro crescita e proliferazione quando la malattia emerge e la forza delle cellule T è più che mai necessaria. Una serie di studi in corso presso il National Institutes of Health (NIH), sta esplorando un percorso chiave che aiuta a fornire l’energia metabolica per aumentare la proliferazione delle cellule T, quello del fattore di trascrizione STAT5.

I ricercatori conoscono sette fattori di trascrizione STAT, ma STAT5 è di particolare interesse perché è coinvolto nella segnalazione cellulare cruciale e svolge un ruolo chiave nella crescita e nell’espansione dei linfociti Th. Classicamente è stato associato all’espressione di molecole anti-morte cellulare (come Bcl-2), ma nuovi dati indicherebbero che fa molto di più per il metabolismo delle cellule immunitarie. STAT5 è il fattore di trascrizione a valle condiviso da tutte le comuni citochine a catena gamma, che è richiesto anche per lo sviluppo, la maturazione, la sopravvivenza e la citotossicità delle cellule NK. Il percorso JAK-STAT5 controlla le risposte all’interleuchina-2 (IL-2), secondo un nuovo studio di bioinformatica che coinvolge colture cellulari. Ma la ricerca guidata dal Dr. Alejandro Villarino voleva risposte a domande più complesse il cui contenuto può aiutare ad aggiungere contesto all’attività delle cellule T in malattie devastanti.

Il team ha impiegato analisi genomiche, trascrittomiche e metabolomiche per comprendere meglio, ad esempio, in che modo il percorso STAT5 influisce sul metabolismo degli aminoacidi delle cellule T. Soprattutto, la ricerca ha esaminato come funziona STAT5 e perché è stato soprannominato il principale regolatore del metabolismo degli aminoacidi nelle cellule Th. I ricercatori hanno scoperto che STAT5 ha un effetto a cascata, innescando un altro percorso di segnalazione noto come mTOR. Esso fa parte di un grosso complesso (TORC) che regola la sintesi proteica indotta da fattori di crescita e citochine, sia nelle cellule normali che tumorali. Il team di ricerca ha appurato anche che, oltre la via di segnalazione mTOR, STAT5 autorizza l’attività di un altro regolatore metabolico chiave, il fattore di trascrizione ed oncogene c-Myc. Esso regola l’attività di centinaia di geni coinvolti nella replicazione cellulare praticamente in qualsiasi tipologia di cellula umana, soprattutto nella loro versione tumorale.

Fra i geni sotto il suo controllo, infatti, vi sono quelli della glicolisi, la via di estrazione di energia dal glucosio. Ma nelle sue azioni sul DNA, c-Myc non opera da solo: esso collabora con altri fattori nucleari e uno fra questi è proprio STAT5. Nel suo meccanismo molecolare sul materiale genetico, STAT5 si localizza in una serie di potenziatori e promotori di geni che codificano enzimi e trasportatori essenziali, dove facilita il reclutamento del cofattore nucleare p300 e il rimodellamento epigenetico. Nel suo lavoro sulla cromatina è possibile che esso collabori con c-Myc aiutandolo nell’espressione di proteine necessarie al metabolismo cellulare. In tal modo le cellule immunitarie si possono preparare alla sfida contro germi, virus ed anche cellule tumorali. Queste modalità valgono sia in condizioni di normalità che di patologia. Quindi, comprendere questi meccanismi per i ricercatori significa trovare nuovi farmaci o biomolecole che possono rivoluzionare il trattamento dei tumori del sangue o delle malattie autoimmuni.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Chapman NM, Chi HImmunity 2022; 55:14–30.

Reina CM et al. Nat Rev Immunol. 2021; 21:718–738.

Wiedemann GM et al. Cell Rep 2020; 33(11):108498.

Majri SS, Fritz JM et al. J Immunol. 2018; 200(1):110.

Villarino AV et al. J Exp Med 2017; 214:2999–3014.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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