Il recettore proteico cellulare retinoide X (RXR-alfa) è un membro della famiglia dei recettori nucleari che funziona da partner con il recettore della vitamina D. Allo stesso modo è un fattore chiave nel mantenimento delle cellule staminali ematopoietiche, le cellule staminali immature che danno origine a tutte le linee delle cellule del sangue. RXR assicura che queste cellule rimangano giovani e in forma, riducendo così il rischio di sviluppare sindromi mieloproliferative con l’invecchiamento del corpo. RXR agisce come sensore nutrizionale dei lipidi e dei derivati della vitamina A, alterando l’espressione genica e influenzando importanti funzioni biologiche come l’immunità, il metabolismo e la differenziazione cellulare. Le alterazioni dell’espressione o dell’attivazione di RXR sono correlate allo sviluppo di malattie metaboliche e infiammatorie che interessano diversi distretti corporei, incluso il sistema cardiovascolare. Un team ha dimostrato che RXR-alfa è una proteina chiave nel mantenimento di una produzione equilibrata dei diversi tipi di cellule del sangue.
Lo studio è stato condotto da un team del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares che lavora in collaborazione con i ricercatori del Cincinnati Children’s Hospital. L’anno scorso un altro team indipendente aveva provato che RXR è un regolatore dell’espansione delle cellule emopoietiche e di quelle derivate dal cordone ombelicale nei neonati. Antagonisti del recettore retinoide RAR-alfa ha promossa l’espansione ex vivo di cellule staminali di cordone reprimendo la loro differenziazione (ovvero tenendole allo stadio immaturo). Questo ha implicazioni cliniche pratiche. Il sangue del cordone ombelicale è una fonte affidabile di cellule staminali emopoietiche innestabili per terapie cliniche nel trapianto di cellule emopoietiche. Rispetto alle cellule staminali del midollo osseo o derivate dal sangue periferico mobilizzato, le staminali da cordone ombelicale presentano vantaggi tra cui la disponibilità immediata, una minore incidenza di reazione del trapianto contro l’ospite (GVHD) e una minore recidiva tra i pazienti con leucemie che sono allo stadio di malattia minima residua.
I risultati dello studio presente dimostrano che l’azione regolatrice di RXR-alfa sulle cellule staminali ematopoietiche è essenziale per il mantenimento di una produzione equilibrata dello spettro dei tipi di cellule del sangue per tutta la vita. Le cellule del sangue hanno una vita breve e, per questo motivo, devono essere continuamente rigenerate dalle nicchie di cellule staminali ematopoietiche situate nel midollo osseo. Tuttavia, la capacità replicativa delle cellule staminali ematopoietiche è limitata; devono quindi essere mantenute in uno stato dormiente e si dividono in modo altamente controllato per garantire che non si esauriscano prematuramente. Il team congiunto ha dimostrato che l’eliminazione di RXR-alfa dalle cellule staminali ematopoietiche nei topi innesca l’espansione cronica di un sottogruppo di cellule orientate verso i megacariociti (i progenitori delle piastrine del sangue) e la linea mieloide, con conseguente deficit di il lignaggio linfoide e lo sviluppo della sindrome mieloproliferativa man mano che questi topi invecchiano. Questo ricapitola la forma clinica umana chiamata mielodisplasia legata alla senilità.
La ricerca mostra che l’eccessiva produzione di cellule mieloidi infiammatorie nei topi carenti di RXR provoca l’invasione da parte di queste cellule di più tessuti, in particolare il polmone, dove causano gravi danni, portando alla morte prematura di questi topi. Questa collaborazione ha permesso l’utilizzo di tecniche di sequenziamento massivo di ultima generazione e un’analisi esaustiva della struttura del DNA e dell’espressione genica nelle cellule staminali ematopoietiche. Grazie a questa analisi, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che la delezione di RXR nei topi giovani fa sì che il DNA nelle loro cellule staminali ematopoietiche adotti una conformazione aperta (cromatina attiva). Questo si traduce nella conseguente espressione di geni tipici delle cellule vecchie e attivazione di geni regolati da c-Myc, un importante oncogene cellulare. I ricercatori hanno anche generato topi carenti sia di Myc che di RXR, permettendo loro di concludere che è proprio l’attivazione di c-Myc la causa diretta dell’espansione delle cellule staminali sanguigne prive di RXR-alfa.
In definitiva anche i recettori nucleari, fra cui i più conosciuti sono quelli degli ormoni sessuali, della vitamina D e del cortisolo, hanno la loro parte nel mantenere la stabilità e la rigenerazione delle cellule del sangue. Il tutto attraverso una azione coordinata fra essi, altri fattori di trascrizione e cofattori. Dalla intima comprensione delle loro azioni possono uscire nuove opportunità di terapia per condizioni per le quali gli sforzi attuali non sono ancora sufficienti.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Menéndez-Gutiérrez MP et al. Blood 2022; Nov 8: 016832.
Jin Y et al. Stem Cell Rev Rep. 2021 Aug; 17(4):1456-1464.
Singh S et al. Curr Opin Hematol. 2020 Jul; 27(4):225-231.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
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