L’azoto è un elemento essenziale in molti metaboliti cellulari, come amminoacidi, nucleotidi, esosammine e poliammine. I mammiferi ottengono l’azoto attraverso gli apporti alimentari, prevalentemente proteine alimentari. Livelli eccessivi di rifiuti di azoto, prodotti principalmente nei tratti gastrointestinali sotto forma di ammoniaca, vengono eliminati in 2 modi principali: a) conversione attraverso il ciclo dell’urea nel metabolita non tossico urea; e b) per l’assimilazione in glutammato e successivamente glutammina. Nei mammiferi, il fegato e il rene sono gli organi che gestiscono la maggior parte dei rifiuti di ammoniaca. Sia le cellule normali che tumorali eliminano scorie di azoto e le variazioni oncogene delle cellule maligne sembrano facilitare l’assunzione di metaboliti azotati per costruire macromolecole. Per esempio, le alterazioni della via cellulare Wnt/β-catenina sono abbastanza comuni nel cancro del fegato e del colon, che a volte diventano resistenti alle più avanzate immunoterapie, specie quello del colon.
La segnalazione iperattiva della β-catenina è stata implicata nella regolazione delle 2 vie di manipolazione dell’azoto. È stato riferito che il ciclo dell’urea svolge un ruolo soppressivo del tumore e un ciclo dell’urea difettoso è stato riscontrato in numerosi tumori, incluso il cancro epatico, quello renale, del pancreas e quello del colon-retto. Per quanto riguarda quest’ultimo, il suo microambiente ha prodotti di scarto metabolici elevati a causa del metabolismo alterato e della vicinanza al microbiota. Quest si accentua le la flora batterica è più putrefattiva che fermentativo, il che dipende dalle scelte a tavola. Il ruolo dei rifiuti di metaboliti nello sviluppo, nella progressione e nella resistenza al trattamento del tumore non è chiaro. Ma nuove scoperte del Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan hanno rivelato che alti livelli di ammoniaca nei tumori portano a un minor numero di linfociti T e resistenza all’immunoterapia nei modelli murini di cancro del colon-retto. I ricercatori hanno scoperto che l’ammoniaca inibisce la crescita e la funzione delle cellule T, che sono essenziali per l’immunità antitumorale.
In che modo l’ammoniaca si accumula nei tumori colorettali in primo luogo? I livelli di ammoniaca sono regolati da un equilibrio di produzione e disintossicazione cellulare. La maggior parte dell’ammoniaca è generata dal microbiota, ma il lavoro del team di ricerca suggerisce che l’aumento della produzione di ammoniaca non è ciò che si traduce in accumulo: i dati, dimostrano, anzi, che i tumori hanno perso la capacità di disintossicare l’ammoniaca che porta ad accumularsi. In un lavoro indipendente, è stato provato che le cellule T di memoria CD8+ mobilitano la via metabolica del carbamil-fosfato per eliminare l’ammoniaca e formare arginina nel citosol, promuovendo così lo sviluppo della memoria cellulare. Questa arginina viene quindi traslocata nei mitocondri dove viene scissa dall’arginasi-2 in urea e ornitina; oppure viene anche convertita in ossido nitrico e citrullina dall’ossido nitrico sintasi (NOS). Pertanto, entrambi i cicli dell’urea e della citrullina sono impiegati dalle cellule T CD8+ per eliminare l’ammoniaca.
Il Dr. Shah, a capo delle indagini molecolari, ha spiegato: “L’accumulo di ammoniaca probabilmente non è isolato solo dai tumori del colon-retto. La nostra scoperta potrebbe aprire le porte per spiegare la resistenza anche ad altri tipi di cancro. Gli alti livelli di ammoniaca inducono la riprogrammazione metabolica delle cellule T, aumentano l’esaurimento e diminuiscono la loro proliferazione. I pazienti con tumore del colon-retto hanno un aumento dell’ammoniaca sierica e ciò è correlato alla risposta alterata delle cellule T, agli esiti avversi del paziente e alla mancanza di risposta al blocco del checkpoint immunitario. Dimostriamo che migliorare la clearance dell’ammoniaca riattiva le cellule T, diminuisce la crescita del tumore, migliora l’efficacia dell’immunoterapia anti-PD-L1 ed estende la sopravvivenza. Solo circa il 20-30% di tutti i malati di cancro è sensibile all’immunoterapia; il 70% dei pazienti non ne trae alcun beneficio. Ora, abbiamo un meccanismo che potrebbe spiegare il perché di questa resistenza nei vari tipi di tumori oltre al cancro al colon”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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