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ERR-gamma, il recettore orfano che sostiene il retinoblastoma: ma adesso con la prima opportunità di cura mirata

Il retinoblastoma è un tumore maligno raro che colpisce la retina. Viene diagnosticato più spesso nei bambini sotto i 2 anni ed è stato associato a mutazioni nel gene RB1. Tuttavia, attualmente non esistono terapie specifiche e mirate; i medici si affidano a farmaci chemioterapici ad ampia azione che comportano numerosi effetti collaterali e tossicità. I farmaci più utilizzati sono carboplatino, vincristina, etoposide, doxorubicina e topotecan. Poiché la gamma di pazienti più rappresentata è quella pediatrica, in futuro potrebbero verificarsi più effetti collaterali ritardati. Nonostante decenni di progressi della medicina, i bambini che sviluppano il retinoblastoma pediatrico spesso perdono la vista o un occhio a causa della mancanza di terapie specifiche e mirate e di una scarsa comprensione molecolare di questo tumore. Ed è un paradosso perchè il gene RB1 codifica per una grossa proteina nucleare che è noto da almeno 35 anni essere coinvolta nei tumori, nella proliferazione e nel differenziamento cellulari.

Ora i ricercatori dell’UT Southwestern e dell’Università di Miami, guidati dal professor Horbour, hanno scoperto che il recettore cellulare gamma correlato agli estrogeni o ERR-G, diventa iperattivo in questo cancro e promuove la sopravvivenza delle cellule tumorali nel retinoblastoma. ERR-gamma è un recettore nucleare orfano della sottofamiglia ERR dei fattori di trascrizione. Ad oggi non è stato identificato alcun suo ligando endogeno. Dati recenti provenienti da modelli animali hanno stabilito che ERR-G è un mediatore cruciale di molteplici segnali endocrini e metabolici, intervenendo in condizioni patologiche come danno epatico alcolico, insulino-resistenza e ipertrofia cardiaca. Dati passati hanno scoperto che può anche controllare il metabolismo energetico nel cuore, nel muscolo scheletrico, nel pancreas e in alcune aree del cervello. È noto che ERR-G svolge un ruolo nello sviluppo iniziale della retina e di altre aree del sistema nervoso, ma non era mai stato collegato al retinoblastoma prima.

In questa ricerca, il dottor Harbour e il suo team hanno analizzato i geni e le proteine nelle cellule tumorali di 103 pazienti affetti da retinoblastoma, rappresentando la più grande analisi di sequenziamento del retinoblastoma riportata fino ad oggi. Mentre il 94% dei tumori conteneva mutazioni RB1, molti contenevano anche altri geni alterati. Quando gli scienziati hanno analizzato queste altre mutazioni, hanno scoperto che molte erano coinvolte nello stesso percorso di segnalazione all’interno delle cellule: una rete molecolare che regola ERR-G. Il team ha scoperto che RB1 normalmente frena l’ERR-G nelle normali cellule della retina. Tuttavia, nelle cellule retiniche che si sono trasformate in retinoblastoma, l’ERR-G si attiva e aiuta a mantenere le cellule vive e proliferanti, anche quando i livelli di ossigeno diminuiscono. Ciò è dovuto all’interazione diretta RB1-ERRG che sopprime l’attività trascrizionale ERR-G. Il blocco dell’ERR-G provoca la morte delle cellule in queste condizioni di scarsità di ossigeno che sono comuni nei tumori in rapida crescita e all’interno dell’occhio.

I ricercatori hanno notato che sono necessari ulteriori studi per dimostrare che i farmaci mirati all’ERR-G potrebbero essere usati negli esseri umani per trattare il retinoblastoma. Ma i loro risultati sono incoraggianti. Come detto in precedenza, non è ancora noto alcun ligando endogeno per ERR-G, anche se gli scienziati sospettano che sia un metabolita aromatico. Un ligando esogeno, noto e famigerato di ERR-G è il bisfenolo A, un precursore della plastica e anche un interferente endocrino aromatico. Un altro agonista diretto di ERR-G è DY131, che viene studiato per svelare i ruoli di questo recettore nucleare nelle malattie umane. Un agonista inverso chiamato GSK5182 è un derivato del tamoxifene in grado di legare ERR-G e ostacolarne il legame a specifiche aree del genoma. Ma l’uomo non conosce ancora antagonisti diretti dell’ERR-G. Tuttavia, gli scienziati sono soddisfatti poiché questa conoscenza rappresenta la prima opportunità per utilizzare una proteina cellulare direttamente coinvolta nella patogenesi del retinoblastoma come bersaglio farmacologico.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialist in Clinical Biochemistry.

Pubblicazioni scientifiche

Field MG et al. Sci Advances 2022 Aug; 8(33):1-13.

Fox SN et al. NPJ Parkins Dis. 2022 Aug; 8(1):106.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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