HomeMALATTIEMALATTIE APPARATO URINARIOLe opportunità di cura per la policistosi renale genetica: indagini sulle opzioni...

Le opportunità di cura per la policistosi renale genetica: indagini sulle opzioni naturali e sintetiche

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è una malattia ereditaria umana con una prevalenza stimata tra uno su 2500-10000 individui. È caratterizzata dal progressivo ingrossamento delle cisti piene di liquido derivate dalle cellule epiteliali tubulari renali. Le cisti massicce comprimono gradualmente il parenchima renale, distruggono le normali strutture renali e alla fine causano la perdita della funzione renale. L’ADPKD è causata principalmente da mutazioni in uno dei due geni, Pkd1 o Pkd2, che codificano rispettivamente per le proteine policistina-1 (PC1) o policistina-2 (PC2), che innescano la cistogenesi se mutate. Con il progredire dell’ADPKD, alla fine si arriva all’insufficienza renale allo stadio terminale (IRC), che mette seriamente in pericolo la vita dei pazienti. Sfortunatamente, le terapie per l’ADPKD sono ancora molto limitate. Tolvaptan è attualmente l’unico farmaco approvato dalla FDA per lo scopo, ma gli effetti collaterali (specie quelli sul fegato) ne limitano l’applicazione.

I trattamenti profilattici e sintomatici rimangono i principi efficaci per ritardare lo sviluppo delle cisti renali. I pazienti con IRC devono sottoporsi a terapia sostitutiva. Questi fatti hanno portato un enorme onere economico ai pazienti e alla società. Pertanto, è di grande importanza sviluppare farmaci con un potente effetto terapeutico, pochi effetti collaterali e un prezzo ragionevole per il trattamento dell’ADPKD. I vantaggi della bassa tossicità e della facile disponibilità rendono i composti naturali ideali per lo sviluppo di farmaci terapeutici per l’ADPKD. In studi precedenti, avevamo identificato diversi composti naturali che mostravano efficaci effetti inibitori sullo sviluppo delle cisti nei modelli sperimentali di ADPKD, come curcumina, ginkgolide B, triterpeni del Ganoderma e cardamonina. Le proprietà farmacologiche di questi composti sono ancora in fase di valutazione. Tuttavia, è un modo efficace per esaminare i composti drogabili in base al targeting per le vie di segnalazione che sono importanti per la progressione dell’ADPKD.

Lo stress ossidativo è un meccanismo patologico comune nell’ADPKD. Livelli elevati di stress ossidativo nei tessuti renali sono stati riscontrati in modelli animali e pazienti con ADPKD a progressione rapida e lenta. Questi fatti rendono possibile la ricerca di farmaci terapeutici da composti antiossidanti naturali. Recentemente, l’elenco si è allungato con l’aggiunta dell’obacunone, un composto limonoide che si trova principalmente nelle piante della famiglia delle Rutacee. Precedenti studi hanno riportato che l’obacunone è un efficace attivatore del fattore di trascrizione protettivo NRF2 che svolge un ruolo importante nella rimozione dei radicali liberi (ROS). L’eliminazione genetica cellulare di NRF2 promuove lo sviluppo di cisti renali nei modelli murini ADPKD. Pertanto, gli scienziati hanno studiato l’effetto dell’obacunone sull a sua attivazione. Sebbene promuova la traslocazione nucleare di NRF2 nelle cellule renali, il trattamento nei reni PKD per quattro giorni ha regolato l’NRF2 intranucleare solo nelle prime 24 ore.

Tuttavia, è stato capace di indurre l’espressione dell’enzima glutatione perossidasi 4 (GPX4) che toglie i sottoprodotti tossici della perossidazione lipidica. È stato riscontrato che l’elevazione della perossidazione lipidica promuove l’espansione della cisti nell’ADPKD. I derivati MDA e 4-HNE sono stati confermati come attivatori delle vie di segnalazione mTOR e MAPK. Questi due percorsi di segnalazione svolgono un ruolo fondamentale nel promuovere la progressione dell’ADPKD stimolando la proliferazione cellulare. Quindi, controllare lo stress ossidativo sottostante alla malattia policistica potrebbe essere un espediente fattibile, una volta indentificato gli antiossidanti giusti da impiegare e provare in modo clinicamente valido. Non è verosimile, infatti, che si tenti con i comunissimi antiossidanti come vitamina C, vitamina E, glutatione o altre molecole endogene che mancano di selettività di azione. Ci sono invece linee di ricerca che vanno verso direzioni diverse e, se si vuole, più selettive.

Ad esempio, prove recenti suggeriscono che la proteina chinasi CDK7 è un nuovo potenziale bersaglio farmacologico per il trattamento della ADPKD. Ecco perchè, sulla base dell’analisi strutturale, un team di scienziati ha progettato un composto iniziale con una nuova impalcatura molecolare. Sono stati condotti successivi sforzi di chimica medicinale mediante una strategia di progettazione razionale per migliorare la potenza e la selettività degli inibitori CDK7. Il composto rappresentativo B2 ha inibito potentemente CDK7 con un valore efficace del 50% di 4 nM e ha mostrato un’elevata selettività rispetto agli altri inibitori delle CDKs. Il composto B2 ha mostrato un’elevata potenza nell’inibire la crescita delle cisti; inoltre, è stato anche altamente efficace nel sopprimere lo sviluppo di cisti renali in un modello di cisti renale embrionale ex vivo e in un modello di topo ADPKD in vivo. Questi risultati indicano che il composto B2 rappresenta un promettente composto guida che merita ulteriori indagini per scoprire nuovi agenti terapeutici per l’ADPKD.

Un altro team di ricerca si è rivolto al controllo della proliferazione cellulare regolata da fattor nucleari invece che citoplasmatici. Si è concentrato così sulla via mTOR che conduce al rimodellamento cellulare. C’è da premettere che gli inibitori di mTOR che hanno indotto la regressione della malattia nei modelli animali di ADPKD hanno fallito gli studi clinici. Ma nella ricerca citata, l’inibizione di mTOR con uno specifico inibitore provoca l’attivazione dell’autofagia nelle cellule ADPKD che potrebbe ridurre l’efficacia della terapia mediante degradazione del farmaco attraverso le vescicole autofagiche. Coerentemente, il trattamento combinato con rapamicina e clorochina, un inibitore dell’autofagia, potenzia la diminuzione della proliferazione cellulare indotta dalla rapamicina. Per superare la pericolosa attivazione dell’autofagia mediante l’inibizione di mTOR, gli scienziati hanno preso di mira l’MDM2 (un effettore a valle della segnalazione mTOR che è coinvolto nella degradazione della proteina p53) utilizzando RG7112.

Questa piccola molecola artificiale è un inibitore MDM2 utilizzato per il trattamento di alcune neoplasie ematologiche. L’inibizione di MDM2 da parte di RG7112 previene la degradazione di p53 e aumenta l’espressione della proteina p21, che interferisce col ciclo cellulare, portando alla diminuzione della proliferazione e inducendo la morte cellulare. Il targeting di MDM2 da parte di RG7112 potrebbe, perciò, rappresentare una nuova opzione terapeutica per il trattamento dell’ADPKD che ha bisogno però di trial clinici di conferma.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Gansevoort RT et al. Am J Kidney Dis. 2022 Dec 16.

Yang B et al. J Med Chem. 2022; 65(23):15770-788.

Mi Z, Song Y et al. Nature Metab. 2020; 2(8):717-731.

Gansevoort RT et al. Kidney Int. 2019; 96:159-169.

Seliger SL et al. Amer J Nephrol. 2018 ;47(5):352-60.

Willey CJ et al. Nephrol Dial Transpl. 2017; 32:1356.

The following two tabs change content below.

Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI