HomeRICERCA & SALUTEIl recettore FXR come nuovo regolatore dell'immunità nella malattia infiammatoria intestinale

Il recettore FXR come nuovo regolatore dell’immunità nella malattia infiammatoria intestinale

La malattia infiammatoria intestinale (IBD), che include sia il morbo di Crohn che la colite ulcerosa, è caratterizzata da un eccesso di cellule immunitarie e molecole di segnalazione infiammatorie note come citochine nell’intestino. I trattamenti esistenti, che funzionano principalmente sopprimendo l’intero sistema immunitario o mirando a singole citochine, sono efficaci solo per alcuni pazienti e comportano una serie di effetti collaterali. Un farmaco sviluppato dai ricercatori del Salk Institute agisce come un interruttore di reset principale nell’intestino. Il composto, chiamato FexD, è stato precedentemente scoperto per abbassare il colesterolo, bruciare i grassi e scongiurare il cancro del colon-retto nei topi. Ora, un team di scienziati del Salk Institute, guidato dal professor Ronald Evans, autore senior, direttore del Salk’s Gene Expression Laboratory, riporta sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences che FexD può anche prevenire e invertire l’infiammazione intestinale nei modelli murini di malattia infiammatoria intestinale.

Per più di due decenni, il laboratorio di Evans ha studiato il recettore farnesoide X (FXR), un fattore di trascrizione che rileva gli acidi biliari inviati al sistema digestivo per aiutare a digerire il cibo e assorbire i nutrienti. Quando FXR rileva uno spostamento degli acidi biliari all’inizio di un pasto, prepara il corpo a un afflusso di cibo attivando e disattivando dozzine di programmi cellulari relativi alla digestione, alla glicemia e al metabolismo dei grassi. Nel 2015, Evans ei suoi colleghi hanno sviluppato una pillola chiamata fexaramina che attiva FXR nell’intestino. La pillola, hanno mostrato inizialmente, può fermare l’aumento di peso e controllare la glicemia nei topi. Nel 2019, hanno dimostrato che FexD – una versione aggiornata della fexaramina – ha anche prevenuto i cambiamenti associati al cancro alle cellule staminali nell’intestino. Il loro lavoro ha suggerito che anche FXR ha svolto un ruolo nella regolazione dell’infiammazione. Nel nuovo lavoro, il team ha scoperto che l’attivazione di FXR potrebbe alleviare i sintomi nelle malattie infiammatorie.

Quando i ricercatori hanno somministrato ai topi con IBD una dose giornaliera di FexD orale, prima o dopo l’insorgenza dell’infiammazione intestinale, il farmaco ha prevenuto o curato l’infiammazione. Attivando FXR, FexD ha ridotto l’infiltrazione di una classe di cellule immunitarie altamente infiammatorie chiamate cellule linfoidi innate (ILC). A loro volta, i livelli di citochine già implicate nell’IBD sono diminuiti a livelli normalmente osservati nei topi sani. L’attivazione profilattica di FXR ha ripristinato i livelli omeostatici delle citochine pro-infiammatorie, in particolare IL-17. Poiché FXR agisce più come un pulsante di ripristino che come un interruttore per il sistema immunitario, le citochine non sono completamente bloccate da FexD. Ciò significa che il sistema immunitario continua a funzionare in modo normale dopo una dose di FexD. Questo è il motivo per cui il composto deve ancora essere ottimizzato per l’uso nell’uomo e testato in studi clinici, ma i ricercatori affermano che alla fine potrebbe portare a una terapia IBD.

Oltre a promuovere l’assorbimento dei lipidi e delle vitamine liposolubili, gli acidi biliari funzionano come molecole di segnalazione che coordinano i cambiamenti persistenti nelle cellule intestinali. In quanto tale, l’omeostasi biliare è strettamente regolata dal recettore FXR. Questo studio chiarisce un ruolo precedentemente sconosciuto per FXR nella regolazione delle cellule linfoidi innate (ILC), in cui l’attivazione di FXR abroga l’infiammazione intestinale dipendente dal sottotipo ILC3. Stabilire FXR come regolatore intrinseco dei linfociti ILC fornisce una connessione funzionale tra dieta e immunità innata. Inoltre, con effetti sinergici sia nell’epitelio intestinale che nelle cellule immunitarie, questi risultati implicano l’agonismo FXR come strategia terapeutica integrativa per le malattie infiammatorie intestinali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Fu T et al. PNAS USA Dec 20; 119(51):e2213041119.

Shim S et al. Med Chem. 2022 Jul; 65(14):9974-10000.

Xu M, Shen Y et al. J Crohns Colitis. 2021; 15(7):1197.

Pathak P et al. Hepatology. 2018; 68(4):1574-1588.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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