La malattia infiammatoria intestinale (IBD), che include sia il morbo di Crohn che la colite ulcerosa, è caratterizzata da un eccesso di cellule immunitarie e molecole di segnalazione infiammatorie note come citochine nell’intestino. I trattamenti esistenti, che funzionano principalmente sopprimendo l’intero sistema immunitario o mirando a singole citochine, sono efficaci solo per alcuni pazienti e comportano una serie di effetti collaterali. Un farmaco sviluppato dai ricercatori del Salk Institute agisce come un interruttore di reset principale nell’intestino. Il composto, chiamato FexD, è stato precedentemente scoperto per abbassare il colesterolo, bruciare i grassi e scongiurare il cancro del colon-retto nei topi. Ora, un team di scienziati del Salk Institute, guidato dal professor Ronald Evans, autore senior, direttore del Salk’s Gene Expression Laboratory, riporta sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences che FexD può anche prevenire e invertire l’infiammazione intestinale nei modelli murini di malattia infiammatoria intestinale.
Per più di due decenni, il laboratorio di Evans ha studiato il recettore farnesoide X (FXR), un fattore di trascrizione che rileva gli acidi biliari inviati al sistema digestivo per aiutare a digerire il cibo e assorbire i nutrienti. Quando FXR rileva uno spostamento degli acidi biliari all’inizio di un pasto, prepara il corpo a un afflusso di cibo attivando e disattivando dozzine di programmi cellulari relativi alla digestione, alla glicemia e al metabolismo dei grassi. Nel 2015, Evans ei suoi colleghi hanno sviluppato una pillola chiamata fexaramina che attiva FXR nell’intestino. La pillola, hanno mostrato inizialmente, può fermare l’aumento di peso e controllare la glicemia nei topi. Nel 2019, hanno dimostrato che FexD – una versione aggiornata della fexaramina – ha anche prevenuto i cambiamenti associati al cancro alle cellule staminali nell’intestino. Il loro lavoro ha suggerito che anche FXR ha svolto un ruolo nella regolazione dell’infiammazione. Nel nuovo lavoro, il team ha scoperto che l’attivazione di FXR potrebbe alleviare i sintomi nelle malattie infiammatorie.
Quando i ricercatori hanno somministrato ai topi con IBD una dose giornaliera di FexD orale, prima o dopo l’insorgenza dell’infiammazione intestinale, il farmaco ha prevenuto o curato l’infiammazione. Attivando FXR, FexD ha ridotto l’infiltrazione di una classe di cellule immunitarie altamente infiammatorie chiamate cellule linfoidi innate (ILC). A loro volta, i livelli di citochine già implicate nell’IBD sono diminuiti a livelli normalmente osservati nei topi sani. L’attivazione profilattica di FXR ha ripristinato i livelli omeostatici delle citochine pro-infiammatorie, in particolare IL-17. Poiché FXR agisce più come un pulsante di ripristino che come un interruttore per il sistema immunitario, le citochine non sono completamente bloccate da FexD. Ciò significa che il sistema immunitario continua a funzionare in modo normale dopo una dose di FexD. Questo è il motivo per cui il composto deve ancora essere ottimizzato per l’uso nell’uomo e testato in studi clinici, ma i ricercatori affermano che alla fine potrebbe portare a una terapia IBD.
Oltre a promuovere l’assorbimento dei lipidi e delle vitamine liposolubili, gli acidi biliari funzionano come molecole di segnalazione che coordinano i cambiamenti persistenti nelle cellule intestinali. In quanto tale, l’omeostasi biliare è strettamente regolata dal recettore FXR. Questo studio chiarisce un ruolo precedentemente sconosciuto per FXR nella regolazione delle cellule linfoidi innate (ILC), in cui l’attivazione di FXR abroga l’infiammazione intestinale dipendente dal sottotipo ILC3. Stabilire FXR come regolatore intrinseco dei linfociti ILC fornisce una connessione funzionale tra dieta e immunità innata. Inoltre, con effetti sinergici sia nell’epitelio intestinale che nelle cellule immunitarie, questi risultati implicano l’agonismo FXR come strategia terapeutica integrativa per le malattie infiammatorie intestinali.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Fu T et al. PNAS USA Dec 20; 119(51):e2213041119.
Shim S et al. Med Chem. 2022 Jul; 65(14):9974-10000.
Xu M, Shen Y et al. J Crohns Colitis. 2021; 15(7):1197.
Pathak P et al. Hepatology. 2018; 68(4):1574-1588.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Ultimi post di Dott. Gianfrancesco Cormaci (vedi tutti)
- The complex prevalence of breast cancer: from specific genes for ethnias to those that dictate the contralateral disease - Gennaio 26, 2023
- Flash news: perchè alcuni prendono la mononucleosi ed altri invece mai? La scienza scopre il perchè - Gennaio 26, 2023
- Lipotossicità: la nuova strategia molecolare contro il cancro cerebrale resistente alla radioterapia? - Gennaio 26, 2023
- Varianti Kraken e Orthrus alla riscossa dopo le festività: con l’australiana compartecipe ultima al banchetto - Gennaio 26, 2023
- The cardiovascular toll due to/after the pandemic: restrictions, inequalities or disparities beneath? - Gennaio 25, 2023
