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La proteina Klotho nell’artrosi umana: è una questione di longevità o di ormoni e effetti sesso-dipendenti?

Ricercatori congiunti negli Stati Uniti e in Giappone hanno scoperto un nuovo meccanismo che collega l’irrigidimento del tessuto cartilagineo legato all’età con la repressione di una proteina chiave associata alla longevità. Questi risultati migliorano la comprensione dei meccanismi che portano al deterioramento delle articolazioni che causa l’artrosi. Nello studio, i ricercatori hanno dimostrato che l’aumento dell’irrigidimento della matrice extracellulare ha portato a una diminuzione della cosiddetta “proteina della longevità” chiamata Klotho (α-Klotho) nella cartilagine del ginocchio causata da cambiamenti epigenetici. Questa diminuzione proteica ha quindi danneggiato le cellule della cartilagine sana chiamate condrociti. Al contrario, l’esposizione dei condrociti invecchiati a una matrice extracellulare (MEC) più morbida ha riportato la cartilagine del ginocchio a uno stato più giovane. Poiché l’irrigidimento della MEC è una caratteristica tipica dell’invecchiamento della cartilagine, questi risultati dimostrano il ruolo svolto da Klotho nella formazione dell’osteoartrosi.

Sempre più spesso, i ricercatori hanno cercato di comprendere meglio il ruolo dell’epigenetica, o come i cambiamenti nei comportamenti e nell’ambiente man mano che le persone invecchiano alterano il funzionamento dei geni, possono avere un impatto sui tessuti e sui processi patologici in tutto il corpo. I ricercatori osservano, a tal proposito, che i loro risultati potrebbero essere applicabili al bilancio che i fattori epigenetici causati dall’invecchiamento assumono su altri distretti corporei. Utilizzando la tecnologia della spettrometria di massa, i ricercatori hanno mappato la traiettoria dei cambiamenti strutturali e proteici nei topi con artrosi del ginocchio nel corso della loro vita e in base al sesso. Hanno quindi confrontato le loro scoperte con l’attuale comprensione dell’artrosi del ginocchio negli esseri umani. I ricercatori hanno scoperto che Klotho era fortemente coinvolta nel processo molecolare che ha portato all’osteoartrosi; e che quando il tessuto cartilagineo del ginocchio diventava più rigido, il gene che codifica per Klotho veniva represso a livello trascrizionale.

Precedenti studi hanno dimostrato che Klotho protegge i mitocondri all’interno del muscolo scheletrico e svolge un ruolo chiave nella rigenerazione del muscolo scheletrico in seguito a lesioni. Lo hanno verificato in modelli di cellule di condrociti giovani e vecchie responsabili della formazione della cartilagine, che sono state seminate in ambienti progettati per imitare la rigidità dei tessuti giovani e vecchi. Le giovani cellule di condrociti sembravano vecchie se poste su una superficie rigida a causa della perdita di Klotho, ma quando i ricercatori hanno protetto le cellule dalla rigidità del loro ambiente, hanno osservato condrociti sani. È interessante notare che la loro analisi ha anche rivelato che l’incidenza dell’osteoartrite aumentava nei topi maschi con l’età, mentre i topi femmine non mostravano l’insorgenza della malattia e il loro tessuto cartilagineo era generalmente preservato.Questa scoperta inaspettata differisce dalla risposta osservata nelle persone, dove le donne in post-menopausa hanno una probabilità significativamente maggiore di sviluppare una grave artrosi del ginocchio rispetto agli uomini.

Questo potrebbe essere dovuto ad un dialogo che gli estrogeni operano con la proteina Klotho stessa. Tra parentesi, gli effetti degli estrogeni sulle cellule cartilaginee sono noti da molto tempo.  L’estradiolo promuove la condrogenesi in vitro attrverso i suoi recettori nucleari, principalmente all’ER-alfa. Ma è noto che anche il recettore beta è coinvolto; quest’ultimo sembra poter regolare la rigenerazione cellulare in certi contesti. Meccanicisticamente, gli estrogeni stimolano la proliferazione e la sintesi della MEC nei condrociti di ratti femmina e maschio, rispettivamente, segnalando attraverso la protein chinasi PKC e la via dei fosfoinositoli (PLC-IP3). Quest’ultima sembra essere sesso-dipendente, essendo più operativa nelle femmine che nei maschi. Gli estrogeni stimolano la duplicazione delle cellule cartilaginee anche attraverso le via PI3K/Akt e della sintesi proteica guidata dal complesso mTOR. Al contrario, alcuni dati indicano che essi non usano la via delle MAP-chinasi che serve alla proliferazione, e che questa anzi ha effetto soppressivo sulla crescita di tali cellule.

Anche gli androgeni hanno effetti sulle cellule cartilaginee mediate dal recettore del testosterone AR-alfa, ma non sono così spiccati come quelli operati dagli estrogeni. Questo non spiega, però, perchè lìosteoartrosi è prevalente nelle donna più che negli uomini. Spiega, tuttavia, il perchè dopo la menopausa le donne vanno più facilmente incontro al problema, dato che le cartilagini sono più sotto la regolazione degli ormoni femminili che di quelli maschili. Non esistono prove che ci sia un dialogo diretto fra recettore degli estrogeni e la proteina Klotho nel contesto della menopausa, anche se ci son prove in campo oncologico per il carcinoma epatico e quello mammario. Trovare il modo di incentivare la funzione della proteina Klotho attraverso la manipolazione degli stili di vita o per via farmacologica, potrebbe rappresentare un ulteriore passo di trattamento dell’osteoartrosi, con l’aggiunta dell’incentivo della medicina di genere.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Joshua Cohen D et al. BBA MCB Lipids. 2021; 1866(12):159028.

Hughbanks ML, Rodriguez FF et al. J Orthop. 2021 Aug; 27:1-8.

Shi S, Zheng S et al. Int J Biol Sci. 2017; 13(1):100-109.

Talwar RM et al. J Oral Maxillofac Surg. 2006; 64(4):600.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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