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L’eccesso di grassi che altera la salute: come dalla lipotossicità si passa alle malattie metaboliche

Introduzione

I lipidi svolgono un ruolo essenziale nel corretto funzionamento del corpo umano. Negli ultimi due decenni, la comprensione del ruolo dei lipidi si è notevolmente evoluta da un componente di accumulo di energia a un elemento cruciale nel mantenimento dell’omeostasi cellulare. Finora i ricercatori hanno descritto diverse condizioni patologiche caratterizzate da cambiamenti nel metabolismo lipidico. Ciò è particolarmente vero per i disturbi metabolici come il diabete di tipo 2, la steatosi epatica, le malattie cardiovascolari e il cancro. La lipotossicità è descritta come l’impatto deleterio della raccolta di grassi e dei loro corrispondenti metaboliti in prossimità del tessuto adiposo. I livelli elevati di lipidi influenzano negativamente l’omeostasi dei tessuti condizionando la funzione cellulare. Gli studi hanno scoperto che la ragione principale della lipotossicità è l’elevata assunzione di grassi alimentari.

D’altra parte, l’incapacità del corpo umano di immagazzinare grasso all’interno del tessuto adiposo, insieme a una lipolisi inefficiente, può anche aumentare le concentrazioni di grasso circolante. Il percorso principale qui è che in presenza di eccesso di grasso circolante, gli adipociti iniziano a immagazzinare il grasso aumentando le loro dimensioni e il loro numero. I ricercatori hanno notato che i percorsi di comunicazione inter-tessuto, che sono responsabili della regolazione dell’omeostasi energetica, sono alterati durante la lipotossicità. Si è anche scoperto che il sistema immunitario e il metabolismo lipidico sono interconnessi. Quindi, le vie immunometaboliche sono associate alla lipotossicità. Allo stesso modo, poiché la lipotossicità porta all’infiammazione, i cambiamenti del metabolismo lipidico possono alterare il sistema immunitario. Ciò si traduce in un circolo vizioso che può portare a diverse malattie croniche.

Metabolismo dei grassi e infiammazione

Il metabolismo lipidico è essenziale nella regolazione dell’infiammazione, soprattutto per quanto riguarda i disturbi cronici non trasmissibili. Ciò ha portato allo sviluppo di nuove terapie nutrizionali incentrate sul metabolismo lipidico per ridurre l’infiammazione e migliorare la risposta immunitaria durante le malattie cardiovascolari, l’obesità e le malattie autoimmuni e metaboliche. Diverse specie lipidiche funzionano in modo diverso e hanno proprietà pro-infiammatorie, immunomodulatorie e antinfiammatorie; nomi conosciuti sono le prostaglandine, le lipossine, i leucotrieni, le ceramidi e gli sfingolipidi. Gli studi hanno rivelato che l’accumulo di lipidi associati agli acidi grassi omega-6 e di acidi grassi saturi (SFA) facilita l’infiammazione.

È stata notata un’associazione tra il grado di insaturazione degli acidi grassi polinsaturi (PUFA) e il loro impatto sull’infiammazione e sul sistema immunitario. Tuttavia, è ormai noto che il grado di saturazione stesso non è sufficiente per determinare il ruolo biologico dei PUFA. Inoltre, livelli più elevati di acidi omega-3 docosaesaenoico (DHA) e acido eicosapentaenoico (EPA) possono disturbare l’omeostasi verso fenotipi meno infiammatori. È stato anche suggerito che la capacità degli acidi grassi alimentari di agire in modo diverso su cellule distinte coinvolte nella risposta immunitaria che influiscono sull’infiammazione sistemica, può essere impiegata per trattare i disordini metabolici.

Il dialogo fegato-pancreas nella lipotossicità

Le epatochine sono proteine secrete dal fegato che regolano l’omeostasi energetica e possono influenzare il metabolismo nei tessuti distanti. Queste proteine sono solitamente secrete in risposta allo stato metabolico e molte di esse sono state collegate all’induzione di disfunzioni metaboliche. È stato suggerito che il secretoma del fegato grasso contribuisca alla comparsa di un ambiente diabetogeno durante il rilascio di epatochine. In questo senso si stanno accumulando prove che dimostrano che un aumento della presenza di lipidi nel fegato avvia i processi di secrezione di numerose epatochine. Queste poi agiscono sul tessuto epatico inducendo risposte metaboliche secondarie. Fra queste ci sono la fetuina A, la follistatina, il fattore di crescita epatocitario (HGF), la globulina degli ormoni sessuali (SHBG) e la serpina B1.

Oltre alla comunicazione fegato-pancreas, a questo dialogo partecipano anche i tessuti vicini, in particolare quelli che contribuiscono all’omeostasi metabolica. In questo senso, nell’ultimo decennio, sempre più prove hanno dimostrato che i tessuti periferici come il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico, l’intestino, le ossa, il cervello e il sistema immunitario inviano messaggi alle isole pancreatiche. In particolare, il dialogo tra i diversi tessuti e le isole pancreatiche è ampio e coinvolge molti partner. Al contrario, le cellule insulari sembrano parlare solo tra loro con poca comunicazione con il “mondo esterno”. Tuttavia esse subiscono gli effetti tossici del grasso viscerale che si accumula intorno al pancreas, e gli effetti di citochine ed epatochine che possono contribuire ai fenomeni di insulino-resistenza. La fetuina A, per esempio, blocca la secrezione di insulina indotta dal normale carico glicemico.

Lipotossicità, riprogrammazione metabolica e tumori

Lo stress ossidativo è descritto come lo squilibrio tra il metabolismo e la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) o radicali liberi. L’incapacità di eliminare ROS alla fine provoca un attacco su carboidrati, lipidi, proteine e acidi nucleici che influiscono sulle funzioni cellulari e portano alla morte. Nei tessuti metabolicamente attivi come il cervello, il cuore e il fegato, gli SFA in eccesso sollecitano la disfunzione mitocondriale, con conseguente riduzione della produzione energia (ATP) e aumento della generazione di ROS. La produzione di ROS mitocondriale porta alla rottura del DNA mitocondriale, che non possiede i regolari sistemi di riparo del nucleo cellulare. Questo, a sua volta, influisce sulla catena di trasporto degli elettroni e porta alla morte cellulare tramite eliminazione geneticamente programmata (apoptosi).

La riprogrammazione metabolica è la capacità di alcune cellule, come le cellule tumorali, di alterare il proprio metabolismo per soddisfare un elevato fabbisogno energetico, che può causare una rapida crescita e proliferazione. I cambiamenti nel metabolismo lipidico svolgono un ruolo importante nella biologia delle cellule tumorali. Ci sono tumori che sono particolarmente dipendenti dal metabolismo lipidico, come il carcinoma prostatico, quello polmonare, quello epatico e del colon-retto. Le modifiche primarie che si osservano durante il metabolismo lipidico delle cellule tumorali sono (1) la biosintesi seguita dall’ossidazione degli acidi grassi, (2) il loro assorbimento diretto, (3) lo stoccaggio e l’esportazione dei lipidi, (4) la lipolisi e (5) la via del mevalonato per sintetizzare colesterolo e catene di ancoraggio per le proteine di membrana.

Gli enzimi coinvolti nei processi metabolici sono sovraregolati tramite l’attivazione delle proteine leganti gli elementi regolatori degli steroli (SREBPs). Gli SREBP sono importanti fattori di trascrizione coinvolti nel metabolismo lipidico. Pertanto, le cellule tumorali hanno diversi lipidi che svolgono funzioni diverse che facilitano l’adattamento a condizioni avverse consentendo al tempo stesso la crescita ad un ritmo elevato. Inoltre, l’aumento della lipolisi è legato alla cachessia, tra le peggiori presentazioni cliniche del cancro. Molte citochine svolgono un ruolo nell’elevata lipolisi delle cellule tumorali. In particolare, molti tipi di cellule tumorali mostrano una maggiore β-ossidazione e una maggiore espressione di enzimi di ossidazione dei grassi. Inoltre, l’aumento dell’ossidazione degli acidi grassi facilita una migliore risposta delle cellule tumorali contro lo stress ossidativo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Berná G. et al. Adv Food Nutr Res. 2023 Jan; in press.

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Brankovic M et al. Internat J Mol Sci. 2022; 23(09):5146.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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