Introduzione
La sindrome di Alagille (AGS) è una malattia multisistemica autosomica dominante con penetranza fenotipica variabile. È causata da mutazioni nei geni attivi nella via di segnalazione intercellulare NOTCH, tra cui JAG1 che codifica per il ligando JAGGED1 e NOTCH2 che codifica per il recettore NOTCH2. Dei due geni, le mutazioni JAG1 sono responsabili di circa il 95% dei casi di AGS. Il gene JAG1 contiene 26 esoni, si trova sul cromosoma 20 e codifica per il ligando JAGGED1. Il ligando si lega al recettore transmembrana NOTCH codificato dal gene NOTCH2. È stato dimostrato che la via di segnalazione intercellulare NOTCH è correlata al destino cellulare durante lo sviluppo sia negli invertebrati che nei vertebrati. Le proteine NOTCH sono coinvolte nella regolazione dello sviluppo di vari organi dei mammiferi come fegato, cuore, scheletro, reni e altri.
Diagnosi clinica
L’AGS viene diagnosticata quasi esclusivamente come colestasi nell’infanzia o nella prima infanzia. La prevalenza è stimata in un caso ogni 70.000 nati vivi, ma la disponibilità della genetica molecolare per la diagnosi ha aumentato la stima a 1 su 30.000 nati vivi. Potrebbe essere ancora una sottostima, poiché alcuni pazienti non presentano malattie del fegato durante l’infanzia. La diagnosi classica di AGS si basa sulla presenza di scarsità del dotto biliare nelle biopsie epatiche e almeno tre delle seguenti cinque caratteristiche, colestasi cronica, malattia cardiaca (più comunemente stenosi polmonare periferica), anomalie scheletriche (tipiche vertebre a farfalla), anomalie oculari e caratteristici tratti del viso (fronte ampia, occhi infossati, naso dritto, mento appuntito). Sebbene la scarsità del dotto biliare sia riconosciuta come una caratteristica necessaria dell’AGS, alcuni pazienti sono riluttanti a sottoporsi a biopsia epatica a causa della sua invasività e non tutti i pazienti sottoposti a biopsia epatica mostrano l’assenza di dotti biliari intraepatici.
Pertanto, la biopsia epatica non è il gold standard per la diagnosi. I bambini con AGS presentano crescita e ritardo mentale. La malattia cronica e il malassorbimento dei grassi a causa della colestasi possono essere fattori causali. Altre anomalie, come l’insufficienza pancreatica, l’ipotiroidismo, la stenosi dell’intestino tenue, l’atresia e la stenosi tracheale sono state riportate anche nell’AGS. La maggior parte dei pazienti mostra un’elevata bilirubina totale e diretta, alcuni presentano valori anormali di ALP/GGT ed elevati livelli sierici di acido biliare totale. Nel 25% dei pazienti è presente un’elevata alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), le classiche transaminasi. L’albumina sierica sembra essere normale e il 10-20% dei pazienti può avere livelli elevati di lipidi nel sangue. Alcuni reperti istologici possono includere la lipofuscina degli epatociti e la deposizione di accumuli localizzati di glicogeno.
Trattamenti disponibili e sperimentali
I bambini con sindrome di Alagille richiedono spesso un trapianto di fegato, ma i donatori di fegato sono limitati e non tutti i bambini con sindrome di Alagille sono idonei. Il fegato è ben noto per la sua grande capacità di rigenerarsi, ma questo non accade nella maggior parte dei bambini con la sindrome di Alagille a causa della compromissione della segnalazione di Notch. Senza trapianto, la malattia ha un tasso di mortalità del 75% entro la tarda adolescenza. Attualmente non esistono nuovi trattamenti per l’AGS, per non parlare della terapia genetica. L’opzione migliore per migliorare la qualità della vita è diagnosticare l’AGS il prima possibile e iniziare un trattamento sintomatico, come quello con maralixibat per condizionare la colestasi e il prurito causato dagli acidi biliari. La mancanza di ramificazione e allungamento dei dotti biliari è stata segnalata durante la crescita postnatale del fegato in un paziente con AGS. Teoricamente, nuovi trattamenti mirati alla via di segnalazione NOTCH potrebbero promuovere la formazione di nuovi dotti biliari, migliorando così i sintomi della colestasi
Lo scopo del trattamento sarebbe quello di aumentare l’espressione del ligando JAGGED1 o del recettore NOTCH2. In effetti, una nuova ricerca condotta dal professore associato Duc Dong, PhD, ha dimostrato per la prima volta che gli effetti della sindrome di Alagille potrebbero essere invertiti con un singolo farmaco. Lo studio, pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, ha il potenziale per trasformare il trattamento di questa malattia rara e potrebbe anche avere implicazioni per malattie più comuni. Il loro nuovo farmaco, chiamato NoRA1, attiva il percorso di Notch: i ricercatori hanno scoperto che in animali con mutazioni nello stesso gene affetto dalla sindrome di Alagille, NoRA1 aumenta la segnalazione di Notch e innesca la rigenerazione e il ripopolamento delle cellule del dotto nel fegato, invertendo il danno epatico e aumentando la sopravvivenza. I ricercatori stanno attualmente testando il farmaco su fegati in miniatura coltivati in laboratorio con cellule staminali derivate dalle cellule dei pazienti Alagille. Il professor Dong sta inoltre adottando misure per formare una società start-up per portare il farmaco verso la sperimentazione clinica.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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