Uno studio condotto presso l’Università di Helsinki e il Politecnico di Lausanne in Svizzera ha rilevato che durante l’invecchiamento, le ceramidi, una classe di molecole lipidiche chiamate sfingolipidi, iniziano ad accumularsi nei muscoli compromettendone la funzione. Le ceramidi hanno un ruolo importante come struttura protettiva per la pelle e sono utilizzate nei prodotti cosmetici. La loro origine, in questo caso, è per lo più generalmente vegetale; le ceramidi animali hanno delle caratteristiche biochimiche che le rendono diverse ed i loro effetti cellulari sono più generalmente dannosi. La ceramide, infatti, deriva dagli sfingolipidi di membrana (sfingomieline) per scissione enzimatica e una volta rilasciata nel citoplasma cellulare si comporta da secondo messaggero. Le risposte dipendenti dalla ceramide includono il blocco della replicazione cellulare, l’induzione della maturazione dei precursori cellulari immaturi (differenziamento) ed anche risposte stressogene che possono uccidere la cellula attraverso la morte definita geneticamente programmata.
Quando le persone invecchiano, la quantità di tessuto muscolare di solito diminuisce e la capacità funzionale si riduce. Nello studio attuale, i ricercatori hanno osservato che il numero di ceramidi e altre molecole di sfingolipidi nel tessuto muscolare aumenta quando gli esseri umani invecchiano. Per cominciare, i ricercatori hanno studiato se l’inibizione della produzione di ceramide nelle cellule potesse arrestare la sarcopenia o la perdita muscolare associata all’invecchiamento. Hanno somministrato il farmaco miriocina, noto per inibire la produzione di ceramidi, dentro la cavità intraperitoneale di topi anziani. La miriocina ha rallentato la sarcopenia nei topi, preservando la forza muscolare, la capacità di corsa e migliorando l’equilibrio. È stato riscontrato che gli effetti erano correlati alla funzione delle cellule staminali muscolari. Nei topi che hanno ricevuto la miriocina, le cellule staminali si sono differenziate più efficacemente in fibre mature, aumentando il numero di fibre muscolari bianche che mantengono la forza e la velocità muscolare.
Infine, i ricercatori hanno voluto studiare se l’inibizione della sintesi della ceramide potesse prevenire la perdita muscolare anche negli esseri umani. Hanno utilizzato migliaia di campioni raccolti da residenti di Helsinki di età compresa tra 70 e 80 anni nell’ampio studio sulla coorte di nascita di Helsinki. I ricercatori hanno scoperto che il 25% dei soggetti dello studio aveva una variante genetica che aveva lo stesso effetto della miriocina, riducendo la produzione di ceramidi nel muscolo. Questo fa concludere che un farmaco che inibisce la produzione di sfingolipidi potrebbe valere la pena di essere testato sugli esseri umani. La produzione di ceramide è una risposta cellulare, fra l’altro, che sembra coinvolta nel mediare il danno nelle malattie neurodegenerative e negli esiti di ictus cerebrale. Lo studio perciò, apre una nuova linea di ricerca sull’effetto delle ceramidi e di altri sfingolipidi nell’invecchiamento e fornisce incoraggiamento allo sviluppo di potenziali strategie terapeutiche che coinvolgono gli sfingolipidi anche nell’uomo.
L’effetto delle ceramidi può essere contrastato in parte da quello dei fattori di crescita, proteine solubili secrete dalle cellule per riparare danni, indurre la replicazione e stimolare la produzione di altre proteine. Per queste loro proprietà, le cellule tumorali li producono attivamente. Anche le cellule muscolari producono fattori di crescita ed anche i muscoli hanno le loro cellule staminali (chiamate “satelliti”). Oltre ai fattori di crescita, i muscoli producono anche le cosiddette “miochine”, che hanno una vasta gamma di funzioni e possono agire su cellule sia vicine che lontane da dove sono prodotte. Un quadro completo di come le miochine influenzano i processi cellulari è tutt’altro che chiaro, ma si ritiene che svolgano un ruolo importante nelle funzioni corporee legate all’esercizio, in particolare nel mantenimento del tessuto muscolare. Un team guidato dal professore associato Yasuko Manabe della Tokyo Metropolitan University ha studiato come le miochine influenzano il comportamento delle cellule muscolari.
Attraverso numerosi esperimenti, hanno scoperto che una miochina nota come subunità B del fattore di crescita derivato dalle piastrine, o PDGF-B, viene secreta dai muscoli scheletrici in modo costitutivo, cioè senza alcuno stimolo. Per capire quale ruolo svolge, hanno preso i mioblasti, cellule precursori che si differenziano in fibre muscolari, e li hanno esposti al PDGF-B. Sono stati in grado di dimostrare chiaramente che il PDGF-B ha indotto una maggiore loro replicazione. Curiosamente, hanno anche scoperto che il PDGF-B ha colpito le cellule che si erano già differenziate. Hanno preso i miotubi, uno stadio di sviluppo delle fibre muscolari, e li hanno esposti alla stessa miochina. I miotubi trattati in questo modo hanno mostrato una maturazione significativamente maggiore, aumentando visibilmente di diametro sotto l’osservazione al microscopio. Hanno anche espresso più catena pesante della miosina, una parte fondamentale della struttura proteica della miosina, il motore molecolare responsabile della contrazione muscolare.
Pertanto, il PDGF-B non solo aiuta a creare più muscoli, ma li rende più forti. Ma questo non significa che entrambi i processi vengano accelerati in modo casuale. Il team ha notato sottili differenze nelle vie di segnalazione del PDGF-B tra miotubi e mioblasti; e ritiene che queste differenze possano essere coinvolte nel passaggio delle cellule da una fase di proliferazione a una in cui stanno maturando. La ceramide è un secondo mediatore che viene generalmente soppresso dal segnale del PDGF-B. Ma è risaputo dal passato che in certe specie cellulari questa miochina può incentivare lievemente la sua produzione per condizionare la maturazione cellulare, processo che ai bassi dosaggi può essere guidato proprio dalla ceramide. Il lavoro del team mostra chiaramente che il PDGF-B è coinvolto nella rigenerazione muscolare e costituisce un grande balzo in avanti per lo sviluppo di trattamenti efficaci per lesioni muscolari e atrofia, nonché regimi per migliorare le prestazioni muscolari.
E contribuire alla biomedicina per la cura di distrofie muscolari genetiche o acquisite, per trattare la sarcopenia dei dializzati e tanto altro ancora.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Hamaguchi H et al. Biochem Biophys Res Comm 2023; 639:169.
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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