L’aterosclerosi (ATS) è un complesso processo fisiopatologico causato dalla formazione di placche che accumulano colesterolo sulle pareti arteriose. Lo studio della patogenesi dell’ATS va avanti da quasi un secolo. La disregolazione del metabolismo lipidico attiva la funzione biologica delle cellule immunitarie. La formazione della risposta infiammatoria aterosclerotica è dovuta all’attivazione lipidica di molteplici vie di trasduzione del segnale correlate all’infiammazione e all’apoptosi. I macrofagi contribuiscono in modo determinante alla patogenesi e allo sviluppo dell’ATS. La maggior parte delle cellule schiumose sono formate da macrofagi e i disturbi del metabolismo lipidico nei macrofagi sono prerequisiti per la formazione di cellule schiumose. I macrofagi derivati dai monociti possono secernere una serie di fattori infiammatori dopo un eccessivo assorbimento di lipidi. Induce una risposta infiammatoria cronica locale nelle arterie coronarie, che a sua volta innesca la comparsa e la progressione delle placche aterosclerotiche.
Ogni giorno, una persona adulta genera centinaia di migliaia di cellule del sangue. Sebbene essenziale, questo processo promuove inevitabilmente la comparsa di mutazioni nelle cellule progenitrici responsabili di questa produzione. Conosciuto come Guardiano del Genoma, p53 aiuta a mantenere l’integrità del materiale ereditario all’interno delle cellule regolando molteplici funzioni cellulari in risposta agli stress cellulari. La presenza di mutazioni del gene p53 acquisite nelle cellule del sangue aumenta il rischio di sviluppare vari tipi di cancro, compresi i tumori del sangue. Un team del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha ora dimostrato che le mutazioni acquisite nel gene che codifica per la proteina p53 contribuiscono allo sviluppo della malattia cardiovascolare aterosclerotica. Nel nuovo studio, pubblicato sulla rivista Nature Cardiovascular Research, il gruppo CNIC dimostra che le mutazioni p53 accelerano anche lo sviluppo dell’aterosclerosi.
Lavorando in collaborazione con la Stanford University, il Massachusetts General Hospital e la Vanderbilt University, gli scienziati hanno analizzato i dati di sequenziamento delle cellule del sangue di oltre 50.000 persone. Hanno quindi scoperto che i portatori di mutazioni acquisite in p53 avevano un rischio più elevato di sviluppare malattie coronariche e arteriose periferiche, e questo effetto era indipendente da fattori di rischio cardiovascolare stabiliti come ipertensione o colesterolo alt. I prodotti di espressione di p53 sono stati trovati nei macrofagi, che hanno partecipato all’adeguamento dei macrofagi durante il processo di ATS. Inoltre Guevara et al., ha studiato il ruolo di p53 nell’insorgenza e nello sviluppo di ATS in vivo, confermando che la mancanza di p53 era correlata alla dimensione della lesione, dei macrofagi e delle lipoproteine. Sulla base di questi risultati, gli scienziati hanno condotto studi funzionali su modelli animali di aterosclerosi, nei quali hanno introdotto cellule portatrici di mutazioni a carico del gene di p53.
I risultati hanno mostrato che i topi portatori di queste mutazioni hanno sviluppato malattie cardiovascolari più rapidamente, principalmente a causa di un tasso di proliferazione anormalmente elevato delle cellule immunitarie nelle pareti delle arterie. Il lavoro precedente dello stesso gruppo aveva già dimostrato che molte di queste mutazioni, come quelle che colpiscono il gene TET2, contribuiscono allo sviluppo di disturbi cardiovascolari come l’aterosclerosi e l’insufficienza cardiaca. Questa combinazione di osservazioni sugli esseri umani con studi sperimentali sugli animali fornisce prove concrete che queste mutazioni aumentano il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Queste informazioni ampliano così le conoscenze degli scienziati su come l’acquisizione di mutazioni nelle cellule del sangue, un fenomeno chiamato emopoiesi clonale, agisca come fattore di rischio cardiovascolare.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Zekavat SM et al. Nat Cardiovasc Res. 2023 Jan 16 in press.
Chan GH et al. Front Pharmacol. 2022 Sep; 13:981152.
Bick AG, Pirruccello JP et al. Circulation 2020; 141:2.
Jaiswal S et al. New Engl J Med. 2017; 377:111-121.
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