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Epatoblastoma, il raro tumore del fegato che manca ancora delle comprensioni molecolari giuste

Generalità

L’epatoblastoma è il tumore epatico pediatrico più comune e rappresenta l’80% dei tumori epatici maligni nell’infanzia. L’incidenza è stimata in 1,2-1,5/milione di bambini all’anno, pari a circa l’1% di tutti i tumori pediatrici. La rarità di questo tumore pone sfide ai progressi terapeutici, poiché le risorse limitate rendono più difficile l’indagine sulla patologia della malattia. Mentre i bambini con epatoblastoma a basso rischio hanno tassi di sopravvivenza superiori al 90%, i bambini nella categoria ad alto rischio, storicamente, hanno una triste sopravvivenza complessiva di solo il 25-40%. Mentre le cause dell’epatoblastoma sono sconosciute, sono stati identificati alcuni fattori di rischio.

Un fattore principale associato all’elevata incidenza di epatoblastoma è il basso peso alla nascita. Infatti, il peso alla nascita molto basso può essere la causa del raddoppio dell’incidenza dell’epatoblastoma dal 1975 al 1999 a causa del miglioramento della sopravvivenza dei neonati con peso alla nascita molto basso in questo periodo. Sebbene sia essenziale un’ulteriore convalida, altri sospetti fattori di rischio per questo tumore includono l’età materna più giovane, l’uso di trattamenti per l’infertilità, il fumo materno e un indice di massa corporea pregravidanza (BMI) materno più elevato.

Basi cellulari dell’epatoblastoma

L’origine dell’epatoblastoma è complessa in quanto deriva da epatoblasti primari e probabilmente da cellule staminali epatiche ancora meno differenziate o cellule progenitrici multipotenti del fegato fetale umano (hFLMPC). Queste piccole cellule simili a blasti quando isolate e coltivate da fegati fetali normali sono altamente proliferative e in grado di differenziarsi in una varietà di tessuti tra cui epatociti, dotti biliari, cartilagine, ossa, grasso ed endoteli vascolari. La potenziale origine degli epatoblastomi dai precursori potrebbe spiegare non solo perché ci sono differenze istologiche tra i vari sottogruppi di epatoblastoma, ma anche perché il 40% dei campioni tumorali ha un quadro istologico misto che include sia elementi epiteliali che embrionali. Una possibile spiegazione è che quando queste cellule staminali multipotenti vengono esposte a segnali spaziotemporali locali, molecole o altri tipi di cellule, si differenziano e proliferano in vari lignaggi che possono eventualmente dettare sia l’istologia che la composizione di questi tumori.

Basi molecolari dell’epatoblastoma

Da decenni sappiamo che la β-catenina svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo di vari organi umani, inclusi il muscolo scheletrico e il cervello. Negli ultimi anni è stato scoperto anche il suo ruolo in vari processi durante la crescita e la rigenerazione del fegato. Ciò è ben dimostrato in un modello di topo murino in cui il knockout condizionale di CTNNB1 nelle cellule epiteliali epatiche ha comportato una diminuzione del peso basale del fegato e ha anche influenzato la proliferazione degli epatociti dopo epatectomia parziale. È importante sottolineare che il suo ruolo nella proliferazione degli epatoblasti e nella differenziazione e maturazione degli epatociti durante il normale sviluppo epatico lo rende un intrigante bersaglio di trasformazione nella patogenesi dell’epatoblastoma.

In effetti, l’epatoblastoma è il tumore con il maggior numero di delezioni interstiziali o mutazioni missenso nel gene CTNNB1, riportato in oltre il 60-70% di tutti i casi di epatoblastoma. La maggior parte delle mutazioni sono delezioni interstiziali o mutazioni puntiformi missenso nell’esone 3 di CTNNB1, che modificano direttamente i siti di fosforilazione della β-catenina o alterano un residuo nelle immediate vicinanze dei siti di fosforilazione, rendendo la proteina β-catenina irriconoscibile per la degradazione. È stato dimostrato che le delezioni più grandi che interessano l’esone 3 di CTNNB1 sono più frequenti nell’epatoblastoma con istologia fetale, mentre le mutazioni puntiformi sono relativamente più abbondanti nei tumori embrionali. Complessivamente, le anomalie del percorso Wnt rappresentano collettivamente fino al 90% dei difetti genetici negli epatoblastomi.

Epatoblastoma nel contesto di sindromi ereditarie

Negli anni ’70 Knudson e Strong, osservando l’incidenza del retinoblastoma all’interno delle famiglie colpite, ipotizzarono astutamente che alcune mutazioni germinali, o una ereditata geneticamente, creassero un aumento del rischio di contrarre il cancro. Hanno predetto che erano necessarie due mutazioni separate per la formazione del tumore e poiché questi pazienti erano già nati con un’aberrazione genetica, questi pazienti avevano bisogno di un’ulteriore mutazione o di un “secondo colpo” per sviluppare il cancro. Da allora, il gene Rb è stato convalidato come gene soppressore del tumore e ha aperto la strada alla scoperta di altri geni importanti nelle sindromi tumorali familiari come la sindrome di Li-Fraumeni e la poliposi adenomatosa familiare (FAP).

Allo stesso modo, nell’epatoblastoma, alcune aberrazioni genetiche sono ben noti fattori di rischio predisponenti. Un esempio sono i bambini con la sindrome di Beckwith-Weiderman (BWS), una sindrome da crescita eccessiva caratterizzata da emiipertrofia e organomegalia, in cui l’1,7% dei pazienti sviluppa epatoblastoma. Il rischio è particolarmente aumentato nei casi di BWS con disomia uniparentale sul cromosoma 11p15.5, in cui l’incidenza è aumentata al 4,7%. Per questo motivo, si raccomanda lo screening di routine con ultrasuoni e siero AFP per rilevare la malattia nelle fasi precedenti. Un altro esempio è quello della FAP, in cui i bambini hanno un rischio fino a 7.000 volte maggiore di sviluppare l’epatoblastoma, supportando l’utilità dello screening ecografico di routine.

Implicazioni terapeutiche

Dato che il segnale cellulare Wnt/beta-catenina è quello maggiormente alterato nei casi di epatoblastoma, gli scienziati hanno pensato bene di prenderlo di mira, considerato che sperimentalmente esistono già decine di molecole sintetiche che regolano questa via, mote delle quali sono anche entrate nella sperimentazione clinica di svariati carcinomi. Preliminarmente, quando cellule di epatoblastoma in coltura sono state trasfettate geneticamente col RNA antisenso per il recettore Frizzled (Wnt-antagonista) o la stessa beta-catenina, le cellule tumorali hanno rallentato notevolmente la loro crescita.  Un altro studio ha dimostrato che l’inibizione farmacologica della β-catenina con ICG-001 in presenza di celecoxib riduceva la vitalità cellulare e diminuiva l’espressione della β-catenina nucleare nelle cellule di epatoblastoma coltivate. ICG-001 è una piccola molecola inibitrice della segnalazione Wnt, che agisce interrompendo l’interazione β-catenina-CBP nel nucleo cellulare, interferendo così con l’espressione genica.

ICG-001 ha mostrato efficacia nel potenziare l’azione anticancro del sorafenib e della epigallocatechina gallato (EGCG) del thè verde, indicando che il razionale di fondo non è errato. I farmaci inibitori della beta-catenina/TCF4 sono già disponibili e alcuni di essi sono già stati positivamente testati contro diversi tipi di cancro. Ad esempio, JW67 e JW74 possono inibire la crescita del cancro del colon-retto, mentre NVP-TNKS656 inibisce le caratteristiche embrionali metastatiche e invasive delle cellule di carcinoma epatico. Altri come PKF115-584, PKF222-815 e CGP049090 hanno dimostrato di indurre l’arresto della crescita e l’apoptosi cellulare nelle cellule HCT116 di cancro del colon. A causa delle decine di molecole disponibili sviluppate contro diversi passaggi della via di segnalazione della beta-catenina, la parte problematica del lavoro sarà trovare quella giusta da applicare in modo appropriato per il trattamento di questo tipo di cancro.

Le ultime scoperte della ricerca

In un nuovo studio apparso su The American Journal of Pathology, ricercatori della School of Medicine dell’Università di Pittsburgh, che studiano un modello murino di epatoblastoma, riferiscono che il fattore 1 di trascrizione dello shock termico proteico (HSF1) è necessario per la crescita tumorale aggressiva e può essere un bersaglio farmacologico praticabile per il trattamento dell’epatoblastoma. HSF1 è un fattore di trascrizione che è un induttore canonico delle proteine da shock termico (HSP), che agiscono per prevenire o annullare il ripiegamento errato delle proteine indotto da stress da calore, specie reattive dell’ossigeno, intossicazione da metalli pesanti ed esposizione a chemioterapia antitumorale. Negli ultimi 20 anni c’è stato un crescente apprezzamento per il ruolo dell’HSF1 nella fisiopatologia del cancro.

Un lavoro recente ha dimostrato un ruolo dell’HSF1 nel cancro al di là della risposta canonica allo shock termico. Tuttavia, fino ad ora il suo ruolo nell’epatoblastoma è rimasto sfuggente. Hanno trovato un aumento della segnalazione di HSF1 nell’epatoblastoma rispetto al fegato normale. Inoltre, i tumori meno differenziati e più embrionali avevano livelli più elevati di HSF1 rispetto ai tumori che apparivano più differenziati. Il gruppo di ricerca ha utilizzato il modello animale per testare in che modo l’inibizione dell’HSF1 all’inizio dello sviluppo del tumore avrebbe un impatto sulla crescita del cancro. Hanno trovato tumori sempre più piccoli quando l’HSF1 è stato inibito, suggerendo che l’HSF1 è necessario per una crescita tumorale aggressiva. Come risultato, è stato notato un aumento della morte cellulare nei focolai tumorali. Questo lavoro fornisce la prova che l’HSF1 può essere un nuovo biomarker e un bersaglio farmacologico anche per l’epatoblastoma.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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