Il sarcoma di Ewing è un cancro delle ossa e dei tessuti molli nei bambini guidati dalla chimera EWS-ETS, più comunemente EWS-FLI1. Poiché le attuali chemioterapie citotossiche non migliorano la sopravvivenza delle persone con casi di sarcoma di Ewing metastatico o ricorrente, sono necessarie terapie mirate nuove e più efficaci. Nonostante molti tentativi, tuttavia, la terapia mirata EWS-FLI1 non è stata sviluppata fino ad oggi e EWS-FLI1 continua a essere il bersaglio perfetto senza una molecola disponibile. Un approccio alternativo consiste nell’identificare e prendere di mira le vulnerabilità molecolari create da EWS-FLI1, possibilmente a valle della sua segnalazione intracellulare. In uno studio recente, i ricercatori dell’Health Science Center dell’Università del Texas riferiscono che EWS-FLI1 induce l’espressione di Slit2, il ligando dei recettori Robo, implicato nella guida degli assoni nervosi e in molti altri processi di sviluppo. In precedenza, il team ha riferito che il sarcoma di Ewing dipende dalla segnalazione autocrina mediata da NELL2, una proteina che mantiene la crescita maligna.
Il silenziamento di Slit2 e NELL2, singolarmente o in combinazione, ha indotto livelli simili di Cdc42 attivo, suggerendo che entrambi i segnali Slit2 e NELL2 sono necessari per inattivare Cdc42 nel sarcoma di Ewing. Usando la proteomica del secretoma, hanno scoperto che EWS-FLI1 induce l’espressione di Slit2 e che EWS::FLI1 si lega al promotore del gene di Slit2 e ne attiva l’espressione. Slit2 è un ligando dei recettori transmembrana, Robo1 e Robo2, e la segnalazione Slit – Robo inattiva Cdc42. Il silenziamento di Robo1 e/o Robo2 ha provocato l’attivazione di Cdc42 e ha inibito la proliferazione cellulare del sarcoma di Ewing. Queste informazioni suggeriscono che la segnalazione Slit2 – Robo1/2 stimola la proliferazione nel sarcoma di Ewing. EWS-FLI1 si lega al promotore del gene Slit2 e stimola l’espressione del recettore Slit2. Slit2 inattiva quindi Cdc42 e stabilizza i complessi BAF di rimodellamento della cromatina, migliorando la funzione trascrizionale di EWS-FLI1. Il silenziamento di Slit2 ha fortemente inibito la crescita delle cellule maligne sia dipendente che indipendente dall’ancoraggio.
L’aver inattivato i recettori Slit2, Robo1 e Robo2, ha inibito anche la crescita del sarcoma di Ewing, ma non ha indotto né senescenza cellulare né morte per apoptosi. Secondo il gruppo di ricerca, la dipendenza del sarcoma di Ewing dalla segnalazione Slit2 offre un’eccellente opportunità per il targeting terapeutico. Sebbene non sia ancora disponibile un inibitore farmacologico per la segnalazione Slit-Robo, è stato dimostrato che un anticorpo monoclonale anti-Robo1 sopprime la crescita delle cellule di carcinoma epatico e di carcinoma polmonare a piccole cellule trapiantate in animali, suggerendo che è fattibile colpire il segnale Slit-Robo. Gli scienziati del Cold Spring Harbor Laboratory, invece, hanno scoperto un bersaglio farmacologico alternativo per poter attaccare questo cancro. I loro esperimenti mostrano che le cellule maligne del sarcoma possono essere riprogrammate con una sorta di un interruttore genetico. L’arresto di una singola proteina, chiamata ETV6, costringe le cellule tumorali ad assumere una nuova identità e a comportarsi come normali cellule del tessuto connettivo, un cambiamento radicale che frena la loro crescita.
Utilizzando saggi biochimici ed epigenomica, hanno dimostrato che ETV6 compete con EWS-FLI1 per il legame per selezionare elementi di DNA arricchiti con brevi sequenze GGAA ripetute. Dopo aver inattivato ETV6, EWS-FLI1 supera e iper-attiva questi elementi per promuovere la differenziazione cellulare attraverso il fattore embrionale SOX11. Questa scoperta suggerisce che i ricercatori potrebbero essere in grado di fermare il sarcoma di Ewing sviluppando un farmaco che blocca questa proteina. Attraverso delle analisi biomolecolari sulla proteina, i ricercatori hanno identificato delle sue regioni che potrebbero rappresentare “tasche” in cui inserire molecole apposite per antagonizzare la funzione di ETV6. Poiché i loro esperimenti hanno dimostrato che la maggior parte delle cellule non è influenzata dalla perdita di attività di ETV6, sono ottimisti sul fatto che un tale farmaco potrebbe essere in grado di eliminare le cellule tumorali causando pochi o nessun effetto collaterale.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Gao Y, He XY, Wu X et al. Nat Cell Biol. 2023 Jan 19.
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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