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La dipendenza del tumore al fegato dai ritmi biologici: addentro a chinasi e oncogeni regolati “in giornata”

Il tipo più comune di cancro al fegato, il carcinoma epatocellulare (CAE), è già il sesto tumore maligno più diffuso e la quarta causa principale di morte correlata al cancro. L’incidenza globale del cancro al fegato è in aumento, con più di 1 milione di persone che dovrebbero essere diagnosticate ogni anno entro il 2025. La chirurgia, insieme ad alcuni trattamenti tradizionali come l’ablazione con radiofrequenza e la chemio-embolizzazione transcatetere, è l’opzione migliore per quegli individui con fegato allo stadio iniziale cancro. Inoltre, è stato dimostrato che la terapia sistematica con farmaci mirati e inibitori del checkpoint immunitario migliora gli esiti nei pazienti con CAE avanzato. Nonostante i recenti progressi della medicina, l’efficacia terapeutica dei malati di CAE rimane scarsa, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 30%. Studi recenti hanno offerto indizi su un potenziale bersaglio: le proteine dell’orologio circadiano all’interno delle cellule, che aiutano a coordinare i cambiamenti nel funzionamento del corpo nel corso della giornata.

Ma la maggior parte di questa ricerca suggerisce solo un legame indiretto tra la funzione dell’orologio circadiano e il CAE, ad esempio l’osservazione che le cellule raccolte da pazienti con cancro al fegato hanno interrotto i ritmi circadiani. Tuttavia, vengono continuamente chiariti ulteriori dettagli molecolari per svelare come i ritmi circadiani siano responsabili dell’insorgenza del cancro negli esseri umani. Ad esempio, uno studio condotto da ricercatori dell’Università di San Francisco non solo collega direttamente le proteine dell’orologio circadiano al cancro del fegato, ma mostra anche esattamente come le cellule tumorali dirottano il meccanismo dell’orologio circadiano per dividersi e diffondersi. La ricerca ha anche scoperto che l’inibizione delle proteine ​​chiave dell’orologio può impedire alle cellule tumorali di moltiplicarsi. La ricerca è una collaborazione tra vari esperti di biologia cellulare e medici. Per chiarire il ruolo delle proteine dell’orologio circadiano nel CAE gli scienziati hanno utilizzato una combinazione di colture cellulari, modelli animali e analisi genomica.

In primo luogo, i ricercatori hanno dimostrato che le due principali proteine dell’orologio CLOCK e BMAL1 sono fondamentali per la replicazione delle cellule tumorali del fegato nella coltura cellulare. Quando CLOCK e BMAL1 vengono soppressi, la proliferazione delle cellule tumorali viene interrotta, causando infine la morte cellulare programmata, chiamata anche apoptosi. Successivamente, il team ha analizzato campioni genomici, costruiti attraverso anni di ricerca sulle proteine dell’orologio circadiano nel corpo, per comprendere ulteriormente il ruolo di CLOCK e BMAL1. Tra le altre scoperte, hanno dimostrato che l’eliminazione delle proteine dell’orologio riduce i livelli della proteina chinasi Wee1 e aumenta i livelli dell’inibitore della chinasi ciclina-dipendente p21. Infine, i ricercatori hanno testato le loro scoperte in vivo. I topi iniettati con cellule tumorali epatiche umane non modificate hanno sviluppato tumori di grandi dimensioni, ma quelli iniettati con cellule modificate per sopprimere CLOCK e BMAL1 hanno mostrato una crescita tumorale scarsa o nulla.

Un altro team della Medical School della Nantong University si è concentrato, invece, su un altro componente della rete circadiana, la proteina caseina chinasi 1-delta (CK-1δ). L’orologio circadiano è allungato con carenza o inattivazione di CK1, mentre la sovraespressione di CK1 porta ad un accorciamento del ritmo circadiano. È stato dimostrato che CK1δ fosforila p53 e il suo regolatore negativo MDM2. In condizioni normali, la fosforilazione mediata da CK1δ di MDM2 stabilizza il complesso MDM2-p53, portando successivamente alla degradazione di p53. Inoltre, CK1δ è fondamentale per la progressione del ciclo cellulare e la stabilità genomica. Ciò porta una connessione tra questa ricerca e gli obiettivi della precedente, che si incanala verso il gene P53. Nella loro ricerca, gli scienziati hanno utilizzato la bioinformatica per esaminare le caratteristiche dei geni del ritmo circadiano e hanno stabilito un solido modello di rischio per il cancro al fegato. Per cominciare, hanno dimostrato che la CK-1 delta potenzia l’aggressività delle cellule tumorali del fegato.

La sovraespressione del gene CK1D ha rafforzato la capacità di formazione della sfera, mentre il silenziamento di CK1D ha ridotto la proprietà simile alle cellule staminali del cancro. Pertanto, CK-1 delta potrebbe fungere da modulatore del potenziale metastatico delle cellule HCC. In secondo luogo, questa protein-chinasi ha attivato la segnalazione cellulare Wnt, che è collegata all’embrionalità, alla staminalità e ad un fenotipo cellulare immaturo. Il team di ricerca ha notato una maggiore tendenza alla metastasi cellulare nel loro modello in vivo. Come prova del concetto, il trattamento con XAV-939, un inibitore della via Wnt, ha notevolmente ridotto l’attivazione della via Wnt/β-catenina causata dalla sovraespressione delta di CK-1. Al contrario, Wnt3a ha salvato l’attività della via Wnt/β-catenina repressa dal knockdown della chinasi. In questa indagine, il livello di espressione del gene della CK1D era significativamente correlato con i parametri clinici dei pazienti con CAE, tra cui lo stadio del tumore, la differenziazione e lo stato di sopravvivenza.

Ciò potrebbe significare che, insieme alla segnalazione del percorso Wnt/β-catenina, CK-1 delta potrebbe anche essere un bersaglio diretto per il trattamento dei tumori del fegato. Poiché la chemioterapia convenzionale e la chemioembolizzazione hanno benefici curativi molto limitati per questo tipo di tumore, è necessario ideare nuovi tipi di farmaci per trattare questo cancro la cui statistica dei casi è in aumento in tutto il mondo. E, cosa ancora più importante, visto che è comprovata la connessione tra neoplasie epatiche e ritmi circadiani, bisognerà capire come le alterazioni dei ritmi biologici possano portare alla comparsa del tumore al fegato, comprese le alterazioni del ritmo sonno-veglia date da patologie, lavoro notturno, collegamenti con l’alimentazione e gli stili di vita.

  •  cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Qu M et al. PNAS USA. 2023 Jan; 120(2):e2214829120.

Zhu M et al. Biol Proced Online 2022 Dec 2; 24(1):21.

Llovet JM et al. Nature Rev Dis Primers. 2021; 7(1):6.

Zhang H et al. Genet Test Mol Biomark 2021; 25(7):504.

Shafi AA, Knudsen KE. Cancer Res. 2019; 79(15):3806.

Li H, Lu YF et al. Chronobiol Int. 2017; 34(2):192-202.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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