lunedì, Ottobre 2, 2023

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Come fa lo stress cronico a far spuntare la colite? I risultati di un lavoro ultraspecialistico

Lo stress psicologico influisce profondamente sulle risposte infiammatorie. L’impatto dello stress psicologico sulla gravità della malattia è particolarmente notevole nella malattia infiammatoria intestinale (IBD). Vari studi epidemiologici supportano che gli eventi stressanti possono aggravare le riacutizzazioni della IBD. Tuttavia, la base meccanicistica alla base dell’esacerbazione associata allo stress dell’IBD è meno compresa. Uno studio recentissimo pubblicato sulla rivista specialistica Cell, ha indagato a fondo i meccanismi cellulari e molecolari attraverso i quali lo stress psicologico influisce sull’infiammazione intestinale.

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Nel presente studio, i ricercatori hanno esplorato i meccanismi alla base degli effetti dello stress psicologico sull’infiammazione enterica. In primo luogo, hanno indotto la colite in un modello murino di stress cronico (stress da contenzione) e hanno osservato l’aggravamento dell’infiammazione intestinale. Il sequenziamento dell’RNA ha scoperto notevoli cambiamenti nell’espressione genica. I geni associati all’immunità di tipo 2 e ai peptidi antimicrobici erano sottoregolati, mentre i geni associati all’IBD e le citochine infiammatorie erano innalzati. In particolare, lo stress prima dell’insorgenza della colite ha avuto l’effetto più potente sull’esacerbazione dell’infiammazione. Ciò suggerisce che lo stress potrebbe precondizionare l’intestino per una maggiore risposta infiammatoria durante i successivi incontri con un fattore scatenante colitogenico. Il sequenziamento dell’RNA a cellula singola di oltre 23.000 leucociti CD45+ dal tessuto del colon di controllo e dai topi stressati ha identificato 13 tipi di cellule immunitarie uniche.

Nei topi stressati, le cellule T, le cellule linfoidi innate e i monociti o macrofagi avevano i geni espressi differenzialmente più alti. Inoltre, il team ha scoperto che i linfociti innati o adattivi non guidano la risposta infiammatoria intestinale allo stress. Pertanto, i ricercatori si sono concentrati sulle cellule mieloidi, in particolare sui macrofagi e sui monociti. Il sub-raggruppamento dei dati ha rivelato tre sottoinsiemi di monociti (Mono 1-3) e due macrofagi (Mac 1-2). L’analisi della traiettoria pseudo-temporale ha indicato l’accumulo di monociti nei topi stressati. L’esaurimento dei topi dei monociti del recettore per le chemochine 2-positivo (CCR2+) li ha protetti dall’esacerbazione della colite mediata dallo stress. Inoltre, i monociti produttori di fattore di necrosi tumorale (TNF) erano altamente accumulati nei due punti dei topi stressati. La neutralizzazione del TNF mediante un anticorpo monoclonale ha protetto i topi dall’effetto mediato dallo stress.

Successivamente, i ricercatori hanno seguito la trasmissione dello stress psicologico dal cervello all’intestino. Lo stress da contenzione nei topi ha aumentato significativamente i livelli sierici di corticosterone e noradrenalina. Il team ha inibito l’induzione mediata dal cervello del rilascio di corticosterone surrenale, che ha diminuito i livelli di corticosterone e ha reso i topi resistenti agli effetti dello stress da contenzione sulla colite. Allo stesso modo, la surrenectomia o l’inibizione della segnalazione del recettore alfa dei glucocorticoidi (GR-alfa) hanno prevenuto l’esacerbazione della colite indotta dallo stress. I ricercatori hanno ipotizzato che la segnalazione GR nelle cellule mieloidi fosse responsabile degli effetti mediati dallo stress sull’IBD. Tuttavia, i topi senza gene GR-alfa nelle cellule mieloidi erano suscettibili a effetti di stress simili ai loro controlli di cucciolata, suggerendo un risultato indiretto dei glucocorticoidi sui monociti.

Successivamente, il team ha studiato se lo stress psicologico cronico avesse un impatto sulle cellule del sistema nervoso enterico (ENS). A tal fine, il GR-alfa è stato eliminato dai neuroni enterici e dalla glia (immunitarie) locale. Questo ha protetto i topi dall’impatto della colite mediato dallo stress e ha impedito l’accumulo di monociti. Questi risultati hanno suggerito collettivamente che l’ENS potrebbe essere un relè tra i glucocorticoidi e la risposta infiammatoria intestinale. Successivamente, è stato eseguito il sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo dei neuroni enterici e della glia. L’analisi del sub-raggruppamento ha scoperto quattro stati trascrizionali unici. Uno stato, chiamato glia enterica associata a stress psicologico (eGAPS), era esclusivo delle condizioni di stress. I topi privi di glia enterica erano resistenti agli effetti dello stress sulla colite. Inoltre, l’ablazione della glia ha anche impedito l’accumulo di monociti nel colon.

Successivamente, il team ha generato e analizzato una mappa di interazione a coppie basata su trascrittomi a nucleo singolo ea cellula singola, che ha mostrato diverse interazioni ipotetiche tra cellule mieloidi del colon ed eGAPS. Il team si è concentrato sulle interazioni tra il cluster Mono1 e l’eGAPS a causa dell’elevata espressione di Tnf in questi monociti. Il fattore stimolante la colonia 1 (Csf1) è stato uno dei mediatori di questa interazione. Inoltre, l’espressione di Csf1 era elevata nella glia enterica sotto stress. L’elevata espressione di Csf1 del colon dipendeva dalla segnalazione ENS GR perché la delezione di Nr3c1 attenuava l’induzione di Csf1 in caso di stress. La neutralizzazione della proteina CSF1 con un mAb ha conferito resistenza agli effetti dello stress sulla colite. Successivamente, i ricercatori hanno studiato il compartimento neuronale del set di dati ENS a nucleo singolo. I sottoinsiemi nitrergici e colinergici dei neuroni maturi erano sottorappresentati nel gruppo stressato, mentre i precursori erano arricchiti.

Ciò implicava che lo stress aumentava i neuroni simili a precursori riducendo i neuroni maturi. Ulteriori esperimenti hanno suggerito che lo stress ha indotto una transizione verso un fenotipo meno differenziato e una diminuzione dei neuroni colinergici e nitrergici, portando alla dismotilità. Sono stati confrontati i profili di espressione dei neuroni enterici immaturi e maturi. Il gene del fattore di crescita trasformante beta 2 (TGFb2) era significativamente associato allo stato precursore. L’uso di un anticorpo neutralizzante verso il TGF-β ha impedito la transizione e ripristinato la motilità intestinale nei topi stressati. Infine, i ricercatori hanno esplorato la relazione tra stress psicologico, infiammazione intestinale e dismotilità nei pazienti umani con IBD. I pazienti con elevato stress psicologico cronico avevano un rischio significativamente elevato di sviluppare IBD rispetto a quelli senza stress. Lo stress psicologico è stato anche collegato a una post-diagnosi IBD più grave.

I globuli bianchi, inclusi i monociti, erano aumentati nei pazienti stressati, che avevano maggiori probabilità di segnalare insoddisfazione per le abitudini intestinali e stitichezza, sviluppare ileo e ricorrere alla chirurgia. Il team ha studiato se questi cambiamenti fossero generali o specifici per i pazienti con IBD, indagando nella biobanca del Regno Unito (UK BioBank)) si pazienti liberi da malattia o con sindrome dell’intestino irritabile o una malattia extraintestinale (artrite reumatoide). Hanno identificato che la dismotilità era associata allo stress in tutte le popolazioni, ma elevati marcatori infiammatori e accumulo di monociti sono stati osservati solo nel contesto della malattia intestinale. Nel complesso, lo studio ha fornito una base meccanicistica per gli effetti cerebrali sull’infiammazione periferica e ha identificato il sistema nervoso enterico come collegamento tra lo stress psicologico e l’infiammazione intestinale, suggerendo che la gestione dello stress potrebbe rivelarsi preziosa nella cura delle IBD.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Schneider KM, Blank N et al. Cell 2023 May 22; in press.

Ge L, Liu S et al. Front Immunol. 2022 Oct; 13:1016578.

Kanamori A et al. Int J Mol Sci. 2022 Aug 1; 23(15):8538.

Varanoske AN et al. Brain Behav Immun. 2022; 101:383.

Myint K, Jacobs K et al. Front Immunol. 2021; 12:702301.

Tavakoli P et al. Pub Health Rev. 2021 May; 42:1603990.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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