La nascita pretermine (PTB) compromette gli esiti perinatali ed è una delle principali cause di mortalità neonatale. L’insufficienza cervicale (CEI) si riferisce all’incapacità di sostenere la gravidanza nel secondo trimestre senza travaglio, contrazioni cliniche o entrambi. La CEI è caratterizzata da maturazione cervicale prematura e prolasso della membrana, seguiti da aborti ricorrenti. Sebbene l’IC si sviluppi più comunemente dopo la chirurgia cervicale, questa condizione può insorgere anche in soggetti senza anamnesi chirurgica, probabilmente a causa di anomalie innate. Il trattamento con antagonisti del recettore del progesterone (PR-A) facilita la maturazione cervicale con conseguente parto. In precedenza, i ricercatori hanno segnalato la soppressione dell’infiammazione indotta da endotossina batterica (LPS) da parte del progesterone nei fibroblasti cervicali umani.
Questo potrebbe indicare che una infiammazione vaginale, uterina o persino intestinale (dovuta a disbiosi del microbiota presente nell’intestino), potrebbe sottostare al problema. Le prove attuali indicano che il progesterone aiuta a mantenere la gravidanza regolando l’infiammazione, poiché la maggior parte delle PRa è localizzata nei fibroblasti stromali. Una nuova indagine ha valutato la reattività del progesterone nei fibroblasti del tessuto cervicale di pazienti con CEI refrattaria. I campioni di tessuto sono stati ottenuti da individui in gravidanza con CEI che avevano una cervice matura, mentre i campioni di individui in gravidanza senza cervice matura sono stati usati come controlli. I fibroblasti cervicali uterini (UCF) sono stati pre-trattati con estrogeni e incubati con progesterone o etanolo. L’analisi dell’arricchimento genetico non ha rivelato tendenze fisiopatologiche tra campioni di controlli e soggetti CEI in assenza di progesterone.
Tuttavia, nelle UCF di controllo, il set di geni pro-infiammatori è stato soppresso in presenza di progesterone, mentre il set di geni di risposta dell’ormone sessuale è stato potenziato. Comparativamente, il trattamento con progesterone nei fibroblasti CEI ha migliorato l’espressione del set genico pro-infiammatorio senza cambiamenti nell’espressione del set genico dell’ormone sessuale. Complessivamente, il progesterone ha influenzato l’espressione di 387 geni, inclusi 237 sottoregolati e 150 sovraregolati. Una tendenza comune ai cambiamenti di espressione in risposta all’ormone è stata osservata nei fibroblasti regolari ma non in quelli della CEI. Le proteine SPARCL1 e FKBP prolil-isomerasi 5 (FKBP5) erano gli unici geni rappresentativi sensibili al progesterone. Al contrario, la loro espressione nelle cellule anomale non è stata influenzata.
Il trattamento con progesterone non ha causato cambiamenti nell’espressione del recettore PR-A sia nei controlli che nelle cellule CEI. Parimenti, l’immunocolorazione cellulare non ha rivelato differenze. La RT-PCR non ha mostrato cambiamenti nell’espressione del gene PR dopo il trattamento con progesterone; tuttavia, l’espressione dell’isoforma PR-B era significativamente ridotta nelle cellule CEI. A tal fine, le UCF sono state stimolate con LPS, seguito da trattamento con progesterone, estrazione di RNA e RT-PCR. L’espressione di altri geni precedentemente dimostrati coinvolti nella maturazione cervicale non era significativamente diversa tra cellule CEI e cellule di controllo. L’effetto inibitorio del progesterone sull’induzione di LPS dell’enzima prostaglandina-endoperossido sintasi 2 (PTGS2), interleuchina-1beta (IL-1b) e IL-6 era evidente solo nei controlli.
Pertanto, la soppressione mediata dall’ormone della risposta infiammatoria indotta da endotossina era compromessa nei tessuti cervicali CEI. Ciò potrebbe spiegare i presunti meccanismi alla base dell’insufficienza cervicale innata refrattaria. Sebbene la risposta complessiva progesterone fosse significativamente ridotta nelle cellule CEI, sono state osservate risposte parziali residue. Ci sono informazioni di base che suggeriscono che il progesterone può anche segnalare attraverso i recettori dei glucocorticoidi (GR-alfa). Non sono state osservate differenze significative nell’espressione GRa tra cellule CEI e controlli. Pertanto, possono sorgere risposte parziali residue a causa del dialogo dipendente dai recettori GR. Sono necessari studi futuri sulle molecole progesterone-reattive e sulla regolazione dell’espressione dei recettori PR e sviluppare strategie cliniche per la prevenzione del parto pretermine.
Ma intanto, queste informazioni servono agli esperti per chiarire quali percorsi molecolari anomali sono sottostanti al problema, senza andare alla cieca o per tentativo clinico.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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