giovedì, Luglio 18, 2024

Metodiche ecografiche per la diagnosi e la gestione temporale del tumore epatico

Il carcinoma epatocellulare (CEP) è un tumore maligno primario...

Acido folico nella biologia e nella pratica: per l’anemia, la riproduzione e non solo

L’acido folico è una vitamina del gruppo B che...

Il ruolo delle vitamine liposolubili nelle sindromi neuropsichiatriche

Introduzione

La salute mentale è una componente integrale ed essenziale della salute umana e uno stile di vita non sano può essere associato a una cattiva salute mentale. I risultati scientifici incoraggiano l’integrazione di micro- e specifici macro-nutrienti in una dieta variata ed equilibrata, accompagnata da uno stile di vita sano, per preservare la normale funzione e il benessere cerebrale. Questa strategia è di particolare importanza se si considera l’invecchiamento umano globale e il fatto che il cervello soffre in modo significativo l’impatto permanente dei fattori di stress.

Depressione e altri disturbi neuropsichiatrici: il ruolo della neuroinfiammazione

I disturbi neuropsichiatrici sono stati tradizionalmente correlati a una disregolazione di neurotrasmettitori come la dopamina, la norepinefrina, il glutammato e la serotonina, contribuendo ai loro aspetti di disfunzione cognitiva e dell’umore. Tuttavia, la persistenza di condizioni refrattarie al trattamento ha portato all’ipotesi di una relazione tra infiammazione e disturbi neuropsichiatrici, supportata dall’osservazione che condizioni mediche associate ad anomalie infiammatorie croniche e immunologiche, tra cui obesità, diabete, tumori maligni, artrite reumatoide e sclerosi multipla, sono fattori di rischio per la depressione e il disturbo bipolare. Inoltre, i modulatori immunitari periferici, come l’interleuchina-1β (IL-1β) e il TNF-alfa, possono indurre sintomi psichiatrici nei modelli animali. Infine, le anomalie immunologiche cellulari periferiche e umorali sono più prevalenti nei soggetti di controllo psichiatrici rispetto a quelli sani.

Di grande interesse, studi prospettici hanno rivelato che livelli elevati di proteina C-reattiva (PCR) possono predire un successivo sviluppo di disturbo bipolare, mentre alti livelli di PCR o IL-6 sono predittivi di MDD e psicosi, suggerendo così un’associazione causale tra stato infiammatorio e questi disturbi. La depressione maggiore (MDD), il disturbo bipolare e il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) sono condizioni neuropsichiatriche complesse con una serie di cause e rischi associati al genere, fattori genetici ed epigenetici, di vita, stress, uso di alcol e droghe e concomitante malattia. Alcuni studi suggeriscono un ruolo anche della dieta occidentale. La barriera ematoencefalica (BEE) normalmente limita l’accesso al cervello dei mediatori infiammatori periferici che potrebbero compromettere la neurochimica. Tuttavia, durante l’attivazione infiammatoria periferica, la permeabilità della BEE aumenta e può esacerbare o avviare disturbi neuropsichiatrici e neurologici.

La neuroinfiammazione rappresenta una reazione del sistema nervoso centrale a eventi che interferiscono con l’omeostasi dei tessuti ed è presente praticamente in tutte le malattie neurologiche. Le microglia funzionano come cellule immunitarie innate del sistema nervoso centrale, svolgendo un ruolo chiave nell’eliminazione delle particelle estranee e nel promuovere la guarigione del cervello dopo un trauma. L’attivazione prolungata della microglia, e in particolare della microglia proinfiammatoria M1, può contribuire alle risposte neuroinfiammatorie anche attraverso la disfunzione endoteliale e della BEE. Inoltre, lo stress ossidativo causato dalle specie reattive dell’ossigeno/azoto (ROS/RNS; meglio noti come radicali liberi) e i disordini mitocondriali svolgono un ruolo chiave nella neuroinfiammazione. Le citochine proinfiammatorie e gli elevati livelli di ossido nitrico (*NO) prodotti dalle microglia attivate possono promuovere lo stress ossidativo.

A causa della sua composizione e delle caratteristiche biochimiche, il cervello è particolarmente vulnerabile allo stress ossidativo, che induce perossidazione lipidica, danno ai fosfolipidi di membrana e ai recettori dei neurotrasmettitori e deplezione di antiossidanti endogeni. È stata evidenziata una forte relazione tra il sistema delle citochine e quello dei neurotrasmettitori. Un ruolo speciale nella patogenesi e nelle conseguenze somatiche del disturbo depressivo maggiore è stato descritto per l’IL-6, la cui attività può causare depressione attraverso l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene o l’influenza del metabolismo dei neurotrasmettitori, come riassunto altrove. All’interno del cervello, le informazioni legate al sistema immunitario attivano diverse regioni e inducono le cellule gliali e i neuroni a rilasciare le stesse citochine, che poi agiscono da neuroregolatori.

Più in dettaglio, il legame tra infiammazione e depressione si basa probabilmente sull’insensibilità ai glucocorticoidi causata dall’infiammazione. Non bisogna tralasciare le alterazioni dell’aminoacido triptofano dalla produzione di serotonina verso la produzione di chinurenina e dei suoi metaboliti (es. acido chinolinico e acido chinurenico). La ridotta sintesi di serotonina in seguito allo shunt del triptofano porta ad un aumento della neurotrasmissione glutammatergica, nota per essere associata ad un umore depresso. In virtù della relazione tra infiammazione e disturbi neuropsichiatrici, crescente attenzione è stata dedicata al potenziale terapeutico dei trattamenti antinfiammatori in questo contesto. Gli antidepressivi tradizionali possono avere alcuni effetti antinfiammatori e neuroprotettivi, che potrebbero essere in parte dovuti alla loro influenza sulla produzione di citochine, come supportato anche dalla diminuzione dei fattori proinfiammatori circolanti.

Il ruolo della vitamina A nei disturbi neuropsichiatrici

La vitamina A è un nutriente liposolubile abbondante nella carne e nelle piante verdi e arancioni. La forma vegetale inizia come beta-carotene e il fegato lo trasforma in retinolo. Troppa vitamina A può anche essere un problema per il feto in via di sviluppo e quindi le donne incinte e le donne in età fertile dovrebbero fare attenzione con gli integratori ad alte dosi e i farmaci retinoidi. Dovrebbe essere sempre assunto sotto consiglio medico e con moderazione. Effetti modulanti sulla plasticità neurale a livelli superiori alle azioni dirette dei neurotrasmettitori sono stati recentemente descritti per la piccola molecola simile all’acido retinoico (ARE). L’ARE (il metabolita attivo della vitamina A) è un regolatore neurale molto potente che agisce in modo autocrino e paracrino sulle cellule cerebrali.

Mentre in precedenza l’artrite reumatoide è stata considerata principalmente nel contesto dello sviluppo embrionale e postnatale iniziale, il suo ruolo importante nel funzionamento sano del cervello adulto è ora ben consolidato. Gli studi che hanno studiato le sue azioni molecolari hanno rivelato un notevole coinvolgimento dell’ARE nei percorsi neurobiologici essenziali che sono influenzati anche nei disturbi neuropsichiatrici. Ad esempio, è stato dimostrato che l’ARE è un componente cruciale nelle vie di trasduzione del segnale dopaminergico e neuropeptidico, nella neuroinfiammazione e nella regolazione neuroendocrina ipotalamica. Inoltre, diversi aspetti della plasticità neuronale come la crescita dei neuriti, la neurogenesi e le forme di plasticità sinaptica si basano sulla segnalazione dell’ARE.

Diverse linee di evidenza collegano l’artrite reumatoide alla depressione. Più recentemente, Suzuki et al. hanno potuto dimostrare che la sovraregolazione dell’efficacia sinaptica, dipendente dall’inattività mediata dallo stato clinico dell’artrite reumatoide, ha un effetto rapido simile ad un antidepressivo nei topi, ed agli effetti antidepressivi della ketamina. Uno studio di Mulvey e Dougherty suggerisce che i polimorfismi funzionali a singolo nucleotide (SNP) associati alla depressione maggiore, condividono un sistema di regolazione della trascrizione che viene attivato da fattori di trascrizione retinoidi e quindi altamente reattivo alla regolazione attraverso l’ARE. I livelli di retinoidi endogeni nei disturbi neuropsichiatrici sono stati finora studiati solo da pochi studi.

Guo et al. hanno riscontrato livelli ridotti di retinolo nei bambini con autismo. Yang et al. nel loro studio prospettico, hanno identificato livelli sierici ridotti di ARE come un fattore di rischio per lo sviluppo della depressione post-ictus a tre mesi. In altri lavori di ricerca, gli scienziati hanno identificato livelli ridotti di ARE e retinolo, nonché una disregolazione dei geni associati all’omeostasi dei retinoidi in pazienti affetti da schizofrenia. In questa coorte è stato possibile dimostrare per la prima volta che l’omeostasi retinoide risulta alterata nei pazienti con depressione maggiore. Studi post-mortem potrebbero dimostrare che i meccanismi di segnalazione, trasporto e metabolismo dell’ARE sono espressi nella corteccia prefrontale, nell’ippocampo e nell’ipotalamo dell’adulto e che i profili di espressione dell’mRNA differiscono tra pazienti con disturbi dell’umore e soggetti normali.

Livelli sierici di retinolo (ROL) maggiori e attività di sintesi di at-REA nei pazienti depressi evidenziano un possibile contributo fisiopatologico dell’alterata omeostasi dei retinoidi. Nel gruppo di pazienti e nel gruppo di controllo, i livelli sierici di retinoidi risultano mediamente significativamente diversi negli uomini e nelle donne. Questi risultati, insieme alle prove tratte dalla letteratura sulle differenze di genere nella depressione, hanno spinto a esaminare le differenze di gruppo all’interno del genere per tutti i parametri dell’omeostasi dei retinoidi. Per i livelli sierici di ROL, sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi tra pazienti e controlli solo per il sesso maschile. L’attività di sintesi nelle pazienti donne con MDD era significativamente più elevata rispetto alle donne sane. Nessuna differenza simile è stata riscontrata per il genere maschile.

E non sono state osservate differenze significative tra gruppi o sessi per l’attività del catabolismo dell’ARE. Differenze nell’espressione dell’mRNA dei geni rilevanti per l’omeostasi dei retinoidi tra pazienti e controlli sani sono state riscontrate solo per il genere femminile, mostrando una maggiore espressione della proteina cellulare 1 legante il retinolo (CRBP1), della retinolo deidrogenasi 10 (RDH10) e citocromo CYP2C19 e una ridotta espressione del recettore retinoico γ (RAR-gamma) nelle pazienti femmine rispetto ai controlli femminili. Anche l’espressione di CRBP1, che facilita l’assorbimento cellulare del ROL sierico e trasporta il ROL intracellulare per selezionare enzimi metabolici, era aumentata negli uomini rispetto alle donne. Tuttavia, l’attività di sintesi o catabolismo in vitro non differiva tra uomini e donne.

CRBP1, RDH10 (un enzima coinvolto nella prima delle due fasi dell’ossidazione da ROL ad at-REA) e uno degli enzimi catabolizzanti l’ARE, CYP2C19, erano aumentati nelle pazienti donne con disturbo depressivo maggiore. Sebbene l’attività del CYP2C19 nella degradazione dell’at-RA sia relativamente bassa, è interessante notare che è coinvolto anche nella farmacocinetica dei farmaci psicotropi. La fluoxetina, un importante inibitore della ricaptazione della serotonina (SSRI), blocca potentemente il catabolismo dell’artrite reumatoide inibendo l’attività del CYP2C19. Sono state descritte differenze di genere nella farmacocinetica e nella risposta antidepressiva agli SSRI. Questi risultati sulle differenze di genere nei livelli sierici di retinoidi rafforzano le evidenze biochimiche sugli aspetti psicologici e biologici della depressione che differiscono per uomini e donne.

Il ruolo della vitamina D nei disturbi neuropsichiatrici

Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) è un disturbo psichiatrico caratterizzato da ossessioni (pensieri, immagini e impulsi intrusivi) e/o compulsioni (azioni ripetitive eseguite per ridurre il disagio ossessivo) e la prevalenza una tantum del disturbo ossessivo compulsivo nella popolazione adulta è del 2%. Il disturbo ossessivo compulsivo di solito inizia nell’infanzia o nell’adolescenza e si riscontra spesso in altri disturbi psichiatrici come il disturbo d’ansia, la depressione maggiore, il disturbo somatoforme e il disturbo bipolare nei pazienti. Si ritiene che fattori neurochimici, genetici, immunologici e strutturali svolgano un ruolo nell’eziologia del disturbo ossessivo compulsivo. Alcuni studi riportano che neurotrasmettitori quali serotonina, dopamina e glutammato svolgono un ruolo nella sua eziologia. L’uso di antidepressivi SSRI come prima opzione e l’aggiunta di antipsicotici tipici/atipici, clomipramina e agenti glutammatergici per trattare pazienti resistenti al trattamento supportano questi studi.

La vitamina D viene sintetizzata nell’epidermide come vitamina D3 (colecalciferolo) e convertita in 25-OH-D3 (calcidiolo) nel fegato. La 25-OH-D3 viene nuovamente idrossilata nei reni e si forma la forma attiva, 1,25-diidrossi vitamina D3 (calcitriolo). La vitamina D è una molecola importante che svolge un ruolo nella regolazione dell’equilibrio di calcio e fosforo nel corpo, nonché nel sistema immunitario, nella risposta infiammatoria e nei processi antiossidanti. La vitamina D è essenziale per lo sviluppo del cervello e il mantenimento della normale funzione cerebrale, incluse la proliferazione e la differenziazione cellulare. Esistono studi che riportano che la carenza di vitamina D può essere associata a malattie neuropsichiatriche come la depressione maggiore, la schizofrenia, l’ADHD e l’autismo. I livelli di triptofano idrossilasi, (enzima limitante la velocità nella sintesi della serotonina, e di tirosina idrossilasi, (limitante la velocità nella sintesi di epinefrina, norepinefrina e dopamina sono regolati dalla vitamina D.

Pertanto, la sua carenza può essere efficace nell’eziologia del disturbo ossessivo compulsivo interrompendo la sintesi di serotonina e catecolamine. Tuttavia, la vitamina D protegge le cellule dalla neurotossicità inibendo la ossido nitrico sintetasi inducibile (iNOS), responsabile del sintesi dell’ossido di nitrico (*NO). A parte la sia azione vasodilatatoria, l’ossido nitrico è anche sia un diretto neurotrasmettitore che modulatore. Attraverso reazioni redox a carico di enzimi, recettori ed altre proteine di membrana, condiziona la sintesi di secondi messaggeri, la mobilizzazione del calcio intracellulare, la funzione dei canali ionici e la secrezione vescicolare dei neurotrasmetittori stessi. Può agire anche da neuroprotettore, come dimostrato nel cervelletto. La carenza di vitamina D può contribuire allo sviluppo del disturbo ossessivo compulsivo causando una diminuzione della neuroprotezione. Gli studi che hanno riportato un aumento dei livelli di *NO nell’OCD supportano questo punto di vista.

Esiste un numero limitato di studi che indagano la relazione tra disturbo ossessivo compulsivo e vitamina D e solo uno di questi studi è stato condotto su un piccolo campione di pazienti adulti DOC. Per questi motivi vale la pena approfondire la questione. In uno studio recente sono stati indagati i livelli di vitamina D e i parametri correlati come calcio, fosforo, fosfatasi alcalina, ormone stimolante la tiroide (TSH) e livelli di ormone paratiroideo (PTH) in pazienti adulti con DOC e confrontarli con controlli sani. Sono state anche determinate la relazione tra i livelli di vitamina D, la gravità dei sintomi e la durata della malattia. I risultati dello studio hanno mostrato che il disturbo ossessivo compulsivo può essere associato a carenza di vitamina D e esiste una correlazione moderatamente negativa tra i livelli sierici di vitamina D e la gravità dei sintomi. Secondo questo, quando i livelli di vitamina D diminuiscono, i punteggi YBOCS aumentano.

Alcuni dati suggeriscono che la popolazione psichiatrica ha un tasso più elevato di carenza di vitamina D rispetto alla popolazione generale. I pazienti di un reparto psichiatrico in Serbia sono stati inclusi in uno studio trasversale e un numero significativo di pazienti aveva un livello di vitamina D inferiore al previsto. La terapia di integrazione con vitamina D nei pazienti psichiatrici ha avuto effetti benefici sui sintomi depressivi, i biomarkers dell’infiammazione e persino lo stress ossidativo, la proteina C-reattiva e i livelli di antiossidanti totali sono stati migliorati. Pazienti con alexitimia sono stati inclusi in uno studio per la misurazione dei livelli sierici di vitamina D e la genotipizzazione della proteina legante la vitamina D, e i loro risultati suggeriscono che livelli più bassi di vitamina potrebbero essere coinvolti nella fisiopatologia della malattia. Non è il caso di tralasciare infine, alcuni collegamenti a carico del disturbo post-traumatico da stress (PTSD).

Questa malattia è associata a complicanze cardiovascolari, depressione e sindrome ansiosa. La vitamina D può essere implicata attraverso diversi meccanismi in questa patogenesi: in primo luogo, la sua regolazione neuro-infiammatoria e neuro-immunologica può essere coinvolta come radice anche attraverso il contributo del microbiota intestinale, che è dimostrato essere sbilanciato nella maggior parte dei disturbi neuropsichiatrici. Secondo, la vitamina D è implicata nella regolazione della serotonina e catecolamine, il cui alterato catabolismo è presente in questa condizione. Come complemento, analisi di regressione logistica multivariata hanno rivelato che i livelli di vitamina D sono associati inversamente al disturbo da stress post-traumatico, suggerendo che la carenza di vitamina D e i polimorfismi funzionali della proteina legante la vitamina D (VDBP) erano correlati ad un aumento delle probabilità di PTSD.

Disturbi neuropsichiatrici: c’è un ruolo anche per la vitamina E?

L’integrazione di alfa-tocoferolo potrebbe modulare lo stress ossidativo e l’infiammazione nella malattia di Parkinson o nell’Alzheimer, dove la neuroinfiammazione gioca un ruolo importante. Tuttavia, mancano ancora dati chiari provenienti dagli studi randomizzati e le indicazioni sono ancora limitate principalmente alla ricerca preclinica. Infatti, un primo studio sperimentale di circa 10 anni fa ha dimostrato che l’alfa-tocoferolo conferiva protezione dalla neuro-infiammazione nei ratti trattati con TNF-alfa. L’effetto è risultato sinergico con antidepressivi come fluoxetina, clomipramina e bupropione. L’azione antidepressiva della vitamina E è stata studiata più recentemente in uno studio di biochimica cellulare, dove i ricercatori hanno dimostrato che la sostanza regola l’autofagìa cellulare nella corteccia prefrontale e nell’ippocampo di ratti sottoposti a lieve stress.

Similmente al grado di autofagia, le attività delle proteina chinasi AMPK e ULK1 erano diminuite dopo la stimolazione con lieve stress. Inoltre, è stata anche riscontrata una maggiore attività del complesso mTOR (regolatore della sintesi proteica e della proliferazione dei precursori staminali), che era significativamente influenzato dopo la somministrazione di ɑ-tocoferolo. Il ruolo dell’alfa-tocoferolo nel cervello è stato studiato anche in un modello murino con una doppia carenza di vitamine C ed E, rivelando un’aumentata espressione di geni correlati all’infiammazione, che potrebbe causare neuroinfiammazione nel cervello. Studi in vitro e preclinici in vivo in un modello murino di demenza tipo Alzheimer hanno dimostrato che l’integrazione di alfa-tocoferolo ha ulteriormente ridotto la neuroinfiammazione e lo stress ossidativo indotti da farmaci.

Una meta-analisi di pochissimi anni fa ha fatto il rescoconto degli effetti della vitamina E nella depressione umana. La depressione è stata l’entità clinica più indagata, con tutti gli studi tranne uno che hanno misurato l’effetto della vitamina E sulla depressione. Nel complesso, la maggior parte degli studi ha riportato un miglioramento dei sintomi depressivi post-intervento. Quattro di questi studi hanno utilizzato il Beck Depression Inventory (BDI) come misura della depressione. Per tre degli studi che utilizzavano il BDI, si è verificata una riduzione significativa del punteggio, riflettendo un miglioramento dei livelli di depressione per questi studi. Altri studi hanno cercato di dimostrare che la vitamina E possa avere effetti antidepressivi, portando degli benefici a livello clinico. Bisogna ricordare che la vitamina E sia una sostanza liposolubile e che attraversa facilmente la barriera ematoencefalica (BEE).

A dispetto di ciò e del fatto che sia un potente antiossidante biodisponibile, non ci sono risultati finali che dimostrino che essa possa condizionare direttamente la malattia depressiva. Questo potrebbe dipendere però da molti fattori. E’ possibile che la vitamina E risulti benefica sono in quei casi dove è dimostrata una componente neuroflogistica e con ampio intervento di stress ossidativo e compromissione vera del metabolismo/catabolismo di neurotrasmettitori come dopamina e serotonina. Dopo tutto, a parte essere un antiossidante diretto, il tocoferolo entra nella catena di rigenerazione di altri antiossidanti cellulari come la vitamina C e il glutatione. Potrebbe esserci un effetto parziale, invece, per i casi in cui si ha un intervento dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene dove si ha una mancata regolazione del cortisolo ed altri neuropeptidi. Infine, potrebbe non esserci risposta in quei casi dove la partecipazione della disbiosi intestinale ha un ruolo primitivo.

Attualmente, diverse teorie sull’intestino postulano che il microbiota intestinale e i metaboliti siano coinvolti nello sviluppo di malattie cardiovascolari o psichiatriche attraverso l’asse intestino-cuore o intestino-cervello. Sebbene non vi sia una conclusione definitiva, la struttura del microbiota è significativamente modificata nei pazienti con depressione rispetto alla popolazione sana. È interessante notare che un basso livello di acido butirrico fecale e una riduzione della conta di Roseburia, Romboutsia e Prevotella sono collegati a sintomi depressivi. Inoltre, esperimenti di trapianto fecale hanno suggerito che il trapianto di microbiota depresso in topi esenti da germi può indurre comportamenti di tipo depressivo, il che spiega il ruolo causale del microbiota intestinale nella patogenesi della depressione. Una riduzione di Anaerostipes è significativamente collegata alla ridotta sintesi dei neurotrasmettitori GABA e serotonina.

Al contrario, Parasutterella è solitamente altamente espressa nei pazienti depressi. Lo sbilanciamento della composizione del microbiota può guidare il fenomeno depressivo dall’intestino piuttosto che dal cervello. E’ un paragone simile all’ultima teoria patogenetica sul Parkinson, che spunterebbe da anomalie di trasporto retrogrado del nervo vago verso il cervello, piuttosto che dalla diffusione della malattia dalla substantia nigra cerebrale come sempre ritenuto. Questo potrebbe spiegare in buona parte perché una grossa fetta di pazienti non rispondono al trattamento con farmaci antidepressivi vecchi, nuovi ed atipici. Non ci sono prove convincenti che la vitamina E come tocoferolo-alfa o altre forme di tocoferolo possano condizionare fenomeni psichiatrici come ansia o depressione. Anche per l’ansia vi è la dimostrazione che esiste uno sbilanciamento redox a carico delle cellule cerebrali e che l’impoverimento delle riserve antiossidanti possa avere un ruolo causale.

Infatti, ci sono studi pubblicati quasi 10 anni fa che sostengono come l’integrazione con antiossidanti come N-acetil-cisteina, acido ascorbico ed anche tocoferolo-alfa possano da soli o associati a farmaci ansiolitici, migliorare di molto la frequenza degli attacchi ansiosi. Questo può risultare efficace, ancora una volta, quando c’è una sicura compromissione della chimica cerebrale ossido-riduttiva. In caso l’integrazione con dosi soprafisiologiche di vitamina E potrebbe risultare efficace (nel tempo) per correggere lo stress ossidativo sottostante. C’è la convinzione da parte di certi Autori che fino a quando la biochimica della vitamina E resti incompleta non si riusciranno a capire gli effetti che questa vitamina possa avere a livello dell’espressione genica e, di conseguenza, sul suo potenziale controllo sopra alcune condizioni cliniche. Ciò non dipenderebbe dall’effetto antiossidante tipico della sua chimica specifica.

Più di venti anni fa si arrivò ad isolare una proteina legante il tocoferolo (hTAP) che avrebbe potuto mediare certi effetti genomici della vitamina E. Ancora prima il tocoferolo-alfa è stato visto condizionare l’attività di importanti componenti della trasduzione del segnale cellulare. Uno di questi è la proteina chinasi calcio/lipide-dipendente (o più comunemente PKC), che è quasi un “factotum” cellulare in termini di regolazione metabolica intermedia, dello scheletro cellulare, dei canali ionici e dell’espressione genica. L’inibizione di certe isoforme da parte del tocoferolo-alfa ha giustificato anche l’attività antitumorale che certi derivati della vitamina E hanno contro certe linee di cellule cancerose. Alcuni reports più vecchi indicavano che la vitamina E condizionava certe proteina-fosfatasi come la PP-1 e la PP2A, che sono antagonisti delle azioni della PKC e della chinasi AMP ciclico-dipendente (PKA).

Queste due protein-chinasi sono fra le più utilizzate dalle cellule cerebrali per mantenere la loro omeostasi metabolica, elettrochimica e di comunicazione cellulare. La possibilità che le loro funzioni vengano controllate direttamente o indirettamente dalla vitamina E o suoi derivati è interessante per diversi motivi. Primo fra questi, si sorpassa il concetto originario di vitamina E come vitamina “della fertilità”, che la vedeva relegata solo alla salute riproduttiva. Si sorpassa anche quello di stabilizzatrice dei globuli rossi (venuto dopo nel tempo) e protettiva delle loro membrane, impedendone l’emolisi precoce. Di seguito è stata notata una sua certa influenza su altri tessuti, poiché la sua carenza può causare retinopatia, degenerazione muscolare e indebolimento delle risposte immunitarie. A livello cerebrale, può provocare disturbi dell’andature (atassia), indicando che il cervelletto può essere una regione del cervello abbastanza sensibile alla sua carenza.

La carenza di vitamina E si osserva normalmente solo in casi di malnutrizione grave o in individui con difetti genetici nella proteina di trasferimento dell’α-tocoferolo (α-TTP) o condizioni che influenzano l’assorbimento dei grassi dalla dieta. La vitamina E è unica tra le vitamine in quanto non è un cofattore noto per alcuna reazione enzimatica; e rimangono dibattiti su come selezionare oggettivamente livelli dietetici minimi appropriati o livelli per altri potenziali effetti benefici sulla salute. L’importanza del legame dell’α-TTP nel determinare l’attività della vitamina E e la ritenzione selettiva dell’α-tocoferolo da parte dell’organismo è resa chiara dai fenotipi gravi dei topi knockout per l’α-TTP e dalle mutazioni naturali nella proteina α-TTP umana. Questi risultano associati a neuropatia periferica, confermando (assieme alla retinopatia) che la vitamina E ha un effettivo ruolo fisiologico a carico delle strutture nervose.

Ci sono state ricerche a carico della hTAP, che è una proteina cellulare che lega sia la vitamina E libera che coniugara con la biotina (marcata), indicando che possiede una tasca molecolare dove poter accomodare forme di vitamina E. Le ricerche di Yamauchi et al (2001) hanno fatto vedere che la hTAP ricombinante si lega all’alfa-tocoferolo ma non ad altri isomeri dei tocoferoli. Utilizzando il sistema di espressione della proteina di fusione GFP, è stato possibile dimostrare che hTAP si trasloca dal citosol al nucleo cellulare in modo dipendente dall’alfa-tocoferolo. Inoltre, un lavoro sperimentale del 2010 ha provato che hTAP èpuò condizionare l’attivazione della proteina-chinasi c-Raf1, che è un attivatore a monte delle MAP-chinasi mitogeniche (ERK-1/ERK-2). hTAP svolge un ruolo fisiologico significativo nel controllo della divisione cellulare, poiché la riduzione dell’espressione di hTAP ha aumentato la capacità oncogenica delle linee cellulari tumorali umane trasformate da H-Ras.

C’è chi, infine, ha speculato una visione del ruolo biologico della vitamina E non come cofattore ma come effettivo “modulatore” dettato dalla sua natura chimico-fisica. Da vitamina liposolubile, infatti, può essere facilmente incorporata nelle membrane cellulari e lì condizionare enzimi e proteine che vi si associano. Fra queste le citate isoforme di PKC, la fosfolipasi A2 (PLA2; che libera acidi insaturi dalle membrane per produrre biolipidi infiammatori); la stessa ciclo-ossigenasi 2 (COX-2) che converte gli acidi grassi insaturi a prostaglandine e prostacicline infiammatorie; e la 5-lipossigenasi (5-LOX) che produce leucotrieni ad azione asmatica bronchiale ma nel cervello, essendo molto rappresentata nell’ippocampo, può condizionare fenomeni cognitivi come l’apprendimento e la memoria. Considerate queste azioni molecolari dimostrate a livello cellulare, gli scienziati pensano che la vitamina E possa davvero essere un modulatore.

Quindi la sua eventuale azione su condizioni neuropsichiatriche come depressione, ansia, autismo, OCD ed altre potrebbe dipendere dalla correzione dell’eventuale componente neuroinfiammatoria e/o ossidativa presente. Da questo punto di vista, anche se la vitamina E fosse incapace di correggere alcuna di queste condizioni in atto, potrebbe essere più importante l’azione preventiva sulla loro comparsa. Gli esperti sanno bene che perché si instauri una carenza cronica di questa vitamina può essere necessario aspettare anche svariati anni. Non esistono prove che una carenza alimentare lenta e cronica di vitamina E possa preparare il terreno a condizioni come OCD, sindromi ansiose, depressione o altre. Si dovrebbe prospettare che coloro che possano sviluppare qualcuna delle suddette condizioni seguano una dieta che ometta le fonti alimentari maggiori di vitamina E, quali semi oleosi, noci, olive, arachidi, mais e alcune verdure a foglia verde.

Questo ribadisce per l’ennesima volta il messaggio della comunità medico-scientifica sull’importanza di una dieta variegata e che sia comprensiva di molti alimenti freschi e non trasformati. A parte prevenire cardiovasculopatie, diabete e tumori, una dieta povera di certi nutrienti diversi dai convenzionali “proteine, vitamine, carboidrati e grassi”, può invece preparare il terreno biochimico a condizioni neurologiche o psichiatriche. Basta ricordare le correlazioni fra carenza di alcune vitamine B e depressione; oppure la comparsa di sindrome ansiosa per esaurimento di antiossidanti cellulari nel cervello come descritto sopra. Oltre ai trattamenti farmacologici dedicati, dunque, i cambiamenti nello stile di vita come interventi dietetici e/o l’integrazione di specifici micro- e macro-nutrienti potrebbero avere un effetto benefico sui disturbi neuropsichiatrici, attraverso un’azione sul sistema immunitario, sulla neuro-infiammazione o sullo stress ossidativo sottostante.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Consigliati in questo sito

La vitamina D nella fatica e le sue sindromi: cosa ha trovato la scienza a riguardo? (18/01/2024)

Medicina complementare: la vitamina C può essere utile per trattare la depressione? (13/10/2023)

Vitamina K: un attore sottovalutato per le maggiori condizioni mediche nella salute pubblica (25/09/2023)

La vitamina B3 nella cura di Alzheimer, Parkinson e congeneri: cosa ha scoperto la scienza? (12/12/2022)

La vitamina B6 ad alto dosaggio per la bioterapia di ansia e depressione: cosa ha trovato la scienza? (28/07/2022)

Vitamina B2: per la profilassi di emicrania e Parkinson (22/04/2022)

Vitamina D: come mantiene la salute generale del cervello (28/02/2019)

Pubblicazioni scientifiche

Reay WR et al. Nat Commun. 2024 Feb 19; 15(1):1490.

Huang K et al. mSystems 2023 Dec 21; 8(6):e0051523.

Ciobanu AM et al Medicina (Kaunas) 2023; 59(12):2056.

Głąbska D, Kołota A et al. Nutrients. 2021 Mar; 13(3):952.

Cui X, McGrath JJ, Burne TH. Mol Psychiatry 2021; 26:2708.

Yang CD, Cheng ML et al. Aging. 2020; 12:2647–2658.

Blampied M et al. Expert Rev Neurother. 2020; 20:351–371.

Kaviani M, Nikooyeh B et al. J Affect Disord. 2020; 269:28.

Wołoszynowska FMU et al. Annu Rev Nutr. 2020; 40:247.

Suri T, Suri S et al. Asia-Pac Psychiatry 2020; 12:e12390.

Mayne PE, Burne TH. Trends Neurosci. 2019; 42:293–306.

Faivre S., Roche N et al. Encephale. 2019; 45:376–383.

Cuomo A., Maina G et al. Front Psychiatry. 2019; 10:167.

Altunsoy N et al. Nord J Psychiatry. 2018; 72:221–225.

Guo M, Zhu J et al. Brain Res Bull. 2018; 137:35–40.

Huang X, Wu H et al. Eur J Pharmacol. 2018 Aug; 833:1-7.

Parker GB, Brotchie H et al. Affect Disord. 2017; 208:56-61.

Wang T et al. Eur Child Adolesc Psych. 2016; 25:341–50.

Celik G, Tas D et al. Arch Neuropsychiatr. 2016; 53:33–37.

Hellmann-Regen J et al. J Neural Transm. 2015; 122:1329.

Goksugur SB, Tufan AE et al. Pediatr Int. 2014; 56:515-19.

Kim JH, Yu KS et al. Neurochem Res. 2013; 38:2604–15.

Manosso LA et al. Prog Neuropsychopharm Biol Psych. 2013: 46:48-57.

Bremner JD, Shaerer K et al. Clin Psych. 2012; 73:37-50.

Gautam M, Agrawal M et al. Indian J Psych. 2012; 54:244-47.

Johnson KG, Kornfeld K. Developm Biol 2010; 341(2):464-71.

Lobato KR, Cardoso CC et al. Behav Brain Res. 2010; 209:249.

Chen XN, Meng QY et al. Biol Psych. 2009; 66:832–39.

Lu PH, Edland SD et al. Neurology. 2009; 72:2115–2121.

McCann JC, Ames BN. FASEB J. 2008; 22:982–1001.

Armstrong DJ, Meenagh G et al. Clin Rheumatol. 2007; 26:551.

Khan A et al. J Clin Psychopharmacol. 2005; 25:318–24.

Yamauchi J et al. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 285(2):295. 

Harvey AT et al. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21:161.

Zimmer S et al. J Biol Chem 2000 Aug; 275(33):25672-680.

Latest

Metodiche ecografiche per la diagnosi e la gestione temporale del tumore epatico

Il carcinoma epatocellulare (CEP) è un tumore maligno primario...

Acido folico nella biologia e nella pratica: per l’anemia, la riproduzione e non solo

L’acido folico è una vitamina del gruppo B che...

Le connessioni fra tabagismo, sindrome metabolica e declino cognitivo

La sindrome metabolica (SIME) è un grave problema di...

Newsletter

Don't miss

Metodiche ecografiche per la diagnosi e la gestione temporale del tumore epatico

Il carcinoma epatocellulare (CEP) è un tumore maligno primario...

Acido folico nella biologia e nella pratica: per l’anemia, la riproduzione e non solo

L’acido folico è una vitamina del gruppo B che...

Le connessioni fra tabagismo, sindrome metabolica e declino cognitivo

La sindrome metabolica (SIME) è un grave problema di...
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

Amianto e tumore polmonare: le stime più corrette ed aggiornate a livello internazionale

Il mesotelioma è un tumore raro con prognosi molto scarsa. I tassi di sopravvivenza a cinque anni sono inferiori al 5% e la sopravvivenza...

L’impatto dell’abuso di alcolici sull’ipertensione: conta solo l’alcolismo o anche il “bere sociale”?

Il consumo di alcol sembra essere una pratica umana diffusa. Bere fa parte della società umana in tutto il mondo; tuttavia, il consumo di...

Igiene orale: mantenerla fa evitare la comparsa di malattie cardiache, diabete ed autoimmunità

Le malattie gengivali colpiscono milioni di persone nel mondo, ma le persone con diabete hanno un rischio maggiore di svilupparle. La malattia gengivale si...

Questo si chiuderà in 20 secondi