venerdì, Giugno 14, 2024

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Il cancro al seno è il tumore più comune nelle donne ed è un serio problema sanitario globale. La crescita di circa il 70% dei tumori al seno dipende dalla segnalazione degli estrogeni (cioè 17b-estradiolo (E2)) e del recettore degli estrogeni (ER), con il recettore degli estrogeni A (ER alfa) che gioca un ruolo più importante nella progressione del cancro rispetto all’isoforma beta (ER-beta). Gli ER regolano l’espressione genica in due modi: tramite il legame diretto del DNA agli elementi reattivi agli estrogeni (ERE) nelle regioni regolatrici dei loro geni bersaglio, o tramite interazioni proteina-proteina con altri fattori di trascrizione, come il recettore degli idrocarburi aromatici (AhR). Questo è un fattore nucleare dipendente dal ligando e un membro della famiglia PAS/ARNT di fattori di trascrizione che mediano la tossicità dei contaminanti ambientali, come la TCDD (diossina), ma lega molti altri composti endogeni, alimentari e farmaci.

Dopo aver legato il ligando, l’AhR trasloca nel nucleo, eterodimerizza con ARNT e si lega a specifici elementi di risposta del DNA (AHRE). Molti gruppi di ricerca in passato hanno segnalato una diafonia reciproca tra AhR ed ER-alfa. L’AhR attivato inibisce molte risposte ER-dipendenti; per questo motivo, gli agonisti AhR sono stati suggeriti come potenziali bersagli terapeutici per il carcinoma mammario ER+. A sostegno di ciò, i pazienti con cancro al seno AhR positivo hanno una prognosi relativamente migliore rispetto a quelli con tumore AhR negativo. Tuttavia, la modulazione dipendente da ER-alfa della trascrizione regolata da AhR è meno chiara; ed è stato riportato che varia dall’attivazione, all’inibizione fino all’assenza di effetto. Questi risultati differenziali possono essere dovuti al contesto cellulare e alle risposte specifiche esaminate.

Tuttavia, sia ER che AhR sono attivati/inibiti da numerosi composti tra cui un’ampia gamma di sostanze vegetali alimentari, come il resveratrolo (RES) e il 3,3-diindolil-metano (DIM). Il primo è presente nell’uva, nel vino e nella frutta secca, mentre il secondo in broccoli, cavolfiori, verza e ortaggi analoghi. RES è un antagonista AhR e inibisce la trascrizione AhR-dipendente; RES è anche un fitoestrogeno e attiva la segnalazione ER, sebbene ci siano alcuni studi che riportano che inibisce ER-alfa. La capacità del RES di fare ciò può essere, in parte, dovuta alla sua capacità di inibire l’attività dell’aromatasi. E’ anche provato che il DIM ha effetti sia estrogenici che antiestrogeni, alcuni dei quali sono mediati dall’AhR. In alcuni studi, può anche attivare l’ER-alfa e stimola l’espressione di geni sensibili agli estrogeni che richiedono l’ausilio della proteina chinasi A (PKA).

Nonostante però AhR ed ER-alfa abbiano molti punti in comune di regolazione e di geni bersaglio, quando le cellule vengono esposte a DIM o RES il coinvolgimento di proteine nucleari è buona parte diverso. Gli scienziati hanno scoperto che i siti co-occupati dopo l’arricchimento sia DIM che E2+TCDD per gli AHRE includevano il fattore di trascrizione neuronale NPAS4, AP-2 gamma e il fattore di trascrizione beta 1 inducibile dall’ipossia (HIF-1B). Al contrario, i motivi del fattore di trascrizione arricchito in modo univoco tra i siti co-occupati dal DIM includevano il fattore di trascrizione TCFCP2L1, il Fattore homeobox 1 indotto da TGFB (TGIF1); la proteina GATA 3, il recettore nucleare NR4A1 (o Nur77; anche questo coinvolto nei tumore al seno); tra i motivi unici di E2+TCDD c’erano poi forkhead box K2 (FOXK2), la Neurofibromina 1 (NF1) e il recettore cellulare PPAR-alfa.

Rispetto alla sola TCDD, il DIM ha prodotto un maggior legame con l’AhR a livello del genoma e geni espressi in modo differenziale che erano anche associati ad un AHRE. Queste informazioni suggeriscono che ciò è dovuto alla capacità del DIM di attivare sia ER-alfa che AhR. Ciò è supportato dall’osservazione che l’AhR si lega a sequenze genomiche aggiuntive dopo un trattamento DIM o E2+diossina rispetto alla sola diossina. Ciò suggerisce che quando vengono attivati sia ER-alfa che AhR, ER-alpha recluta AhR nei suoi geni bersaglio. A sostegno di ciò, gli scienziati hanno scoperto che il 96% dei geni legati da AhR dopo E2+TCDD erano legati anche da AhR dopo addizione di DIM. In entrambi i trattamenti, un sito ERE era il motivo più arricchito seguito da un AHRE. Tutte queste informazioni aprono interessanti spiragli di prevenzione terapia.

Sia DIM che RES sono delle sostanze chemiopreventive per i tumori. Il consumo di ortaggi quali broccoli, vari tipi di cavolfiori, cavoletti di Bruxelles e simili è raccomandato dalla comunità scientifica per la prevenzione del tumore mammario, uterino, del colon ed anche della prostata. I loro princìpi attivi sulforafano ed indol-3-carbinolo sono ritenute le maggiori sostanze capaci di questo effetto. L’indolo-3-carbinolo viene convertito poi durante la digestione a DIM ed è probabile che così sia per alimenti e composti esogeni mediano le loro azioni attraverso molteplici cascate di segnalazione, piuttosto che un singolo bersaglio cellulare. Il RES, invece, non è solo un agonista/antagonista estrogeno; inibisce delle protein-tirosina chinasi (c-Fyn, c-Src, il recettore dell’EGF, per citarne alcune) ma è soprattutto un attivatore naturale della sirtuina (SIRT-1), un mediatore cellulare che controlla il processo di invecchiamento.

Quindi, prende sempre più piede la visione che la reale chemioprevenzione dei tumori non si ottiene con la focalizzazione su un solo principio attivo alimentare. Per portare un esempio proprio sul carcinoma mammario, non è solamente il consumo di Crucifere (cavolfiori e simili) che lo previene; i principi attivi di questi ultimi hanno dei bersagli molecolari determinati. Ma consumare frutti di bosco (con le loro antocianine e resveratrolo), la frutta ricca di vitamina C (che sottrae stress ossidativo all’equazione), alimenti a base di soia (con i suoi isoflavoni che possono antagonizzare alcuni effetti degli estrogeni) e verdura di color scuro (che è ricca di quercitina, un flavonoide che è antiossidante e inibisce multiple proteine cellulari), può concorrere a lavorare con i principi attivi delle Crucifere, prendendo di mira bersagli addizionali che lavorano insieme per arrivare alla trasformazione cellulare maligna.

Quindi è vero che l’unione fa la forza: ma ci deve essere la consapevolezza che questo vale sia nel male che nel bene. È per tale ragione che la comunità scientifica batte sulla prevenzione dei tumori attraverso il consumo variegato di alimenti vegetali freschi a tavola.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Das S, Somisetty DS et al. Int J Mol Sci. 2023; 24:14578.

Honari M. Shafabakhsh R et al. Cancer Cell Int. 2019; 19:180.

Thomson CA, Ho E, Strom MB.  Nutr Rev. 2016; 74:432-443.

Chottanapund S et al. Toxicol in Vitro. 2014; 28; 1215-1221.

Macpherson L, Matthews J. Cancer Lett. 2010; 299:119-129.

Matthews J, Gustafsson JA. Nucl Recept Signal. 2006; 4:e016.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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