Il disturbo bipolare è un disturbo dell’umore debilitante caratterizzato da episodi ricorrenti di mania e depressione. Sebbene la sua eziologia non sia ancora chiara, studi precedenti hanno dimostrato che la malattia bipolare è altamente ereditaria. Secondo un nuovo studio condotto nel 2017, una propensione genetica a livelli circolanti più elevati di lipidi contenenti acido arachidonico, un acido grasso polinsaturo omega-6 presente nelle uova, nel pollame e nei frutti di mare, è stata collegata a un minor rischio di disturbo bipolare. rivista Psichiatria biologica. I risultati di questo studio supportano l’idea che i metaboliti circolanti svolgono un importante ruolo eziologico nella malattia bipolare e in altri disturbi psichiatrici. Questa nuova prova apre la strada a potenziali interventi sullo stile di vita o sulla dieta.
La randomizzazione mendeliana (MER), un metodo che utilizza strumenti genetici come proxy per le esposizioni di interesse per ricavare prove della causalità sottostante, è stata utilizzata per evidenziare diversi tratti molecolari come potenziali fattori di rischio causali per disturbi psichiatrici. Inoltre, sono emersi metodi MER altamente scalabili, come il MER generalizzato basato su dati riassuntivi (GSMR), che consentono gli screening MER anche per i dati metabolomici. Uno studio MER che utilizzava dati riassuntivi per 486 esposizioni di metaboliti sierici e 5 principali disturbi psichiatrici, incluso il disturbo bipolare, ha evidenziato che il metabolismo dei glicerolipidi è potenzialmente rilevante per questa condizione. Uno studio simile su 92 esposizioni a metaboliti e 8 disturbi psichiatrici ha identificato la glicina e l’1-arachidonoil-glicerofosfocolina come fattori protettivi del disturbo bipolare.
Più recentemente, uno studio sui partecipanti alla Biobank britannica con dati su 249 metaboliti circolanti ha evidenziato potenziali ruoli causali per gli acidi grassi polinsaturi, in particolare gli omega-3, nel disturbo depressivo maggiore. Applicando la MER, i ricercatori hanno identificato 33 dei 913 metaboliti studiati nel sangue che erano associati al disturbo bipolare, la maggior parte dei quali lipidi. I ricercatori hanno anche scoperto che un cluster di geni a rischio di disturbo bipolare (FADS1/2/3), che codifica per enzimi associati al metabolismo dei lipidi, media l’associazione tra disturbo bipolare e livelli di acido arachidonico e altri metaboliti. L’acido arachidonico è tipicamente un acido grasso omega-6 ampiamente presente nel corpo e nel cervello che contribuisce alla salute delle membrane cellulari.
Questo studio fornisce un affascinante passo avanti nello sforzo di sviluppare biomarcatori ematici del rischio di disturbo bipolare, in particolare in quei pazienti con disturbo bipolare e variazioni genetiche di rischio nel cluster genetico FADS1/2/3. Data la sua presenza nel latte umano, l’acido arachidonico è considerato essenziale per lo sviluppo del cervello infantile. Pertanto, potrebbe esercitare un effetto sul rischio di disturbo bipolare influenzando i percorsi del neurosviluppo, il che sarebbe coerente con la visione contemporanea del disturbo bipolare come disturbo dello sviluppo neurologico. L’acido arachidonico può provenire direttamente da carne e prodotti ittici o sintetizzato dall’acido linoleico alimentare (ad esempio noci, semi e oli). Questi risultati supportano l’idea che i metaboliti circolanti svolgono un importante ruolo eziologico nel disturbo bipolare e in altri disturbi psichiatrici.
Ora, c’è un problema relativo all’assunzione di acido arachidonico e al rischio di malattie infiammatorie come l’artrosi, l’artrite reumatoide, la sinovite, il diabete e persino il cancro. L’acido arachidonico è un precursore dei prostanoidi infiammatori (ad esempio PGE2) e questa molecola viene utilizzata dalle cellule tumorali per eludere la reazione immunitaria. Tuttavia, l’arachidonato può essere metabolizzato in altri prodotti come lipossine e trombossani e la sua biochimica cellulare è troppo complessa solamente riferendoci al cervello. Centinaia di studi hanno dimostrato che i metaboliti dell’Ara influenzano la trasmissione dei segnali sinaptici, principalmente attraverso i recettori accoppiati alle proteine G come i recettori dei cannabiniodi (CB1 e CB2), che sono altamente espressi nell’ippocampo, nei gangli della base, nel cervelletto, nella corteccia, nel talamo e nell’amigdala.
Inoltre, sono stati scoperti bersagli molecolari non recettoriali dei metaboliti dell’Ara, come i canali del potassio di membrana sensibili agli acidi (TASK-1), i canali del calcio di tipo T e il recettore vanilloide di tipo 1 (VanR1). Inoltre, il meccanismo alla base della regolazione dei metaboliti Ara dell’afflusso di calcio tra le sinapsi neuronali può basarsi su un ridotto afflusso di calcio indotto da NMDAR attraverso la chiusura mediata da CB1 dei canali del calcio voltaggio-sensibili nel cervello. È stato dimostrato che molti di questi recettori e canali ionici intervengono nei tratti e nei cambiamenti comportamentali. Non sarebbe sorprendente scoprire che l’acido arachidonico fosse correlato al disturbo bipolare non solo direttamente, ma anche come metabolita che regola i canali ionici e i recettori di membrana. Sono necessari ulteriori dati per capire come questo acido grasso essenziale possa controllare la regolare salute del cervello nonostante il suo noto intervento in diverse malattie.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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