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Anticorpi contro i grassi dannosi: la rivoluzione per combattere la cecità nella retinopatia diabetica

I pazienti con diabete affrontano una serie di potenziali problemi di salute mentre lavorano per gestire la malattia cronica. Tuttavia, una preoccupazione che sembra pesare molto è il rischio di perdere la vista a causa della retinopatia diabetica. Con l’aumento del diabete, aumentano anche le complicanze. Un terzo degli adulti di età superiore ai 40 anni con diabete soffre di retinopatia. Se non trattata, la retinopatia diabetica può portare alla cecità. Questa cecità è causata da accumuli emorragici di lipidi, che iniziano come macchie scure nel campo visivo ma, moltiplicandosi, possono diventare pericolosi per la vista e alla fine causare cecità. Attualmente esistono due trattamenti per la retinopatia diabetica, ma entrambi hanno gravi implicazioni per la salute e sono piuttosto invasivi. Uno prevede l’utilizzo di laser che bruciano i vasi per fermare l’emorragia; un altro prevede l’iniezione di farmaci direttamente nell’occhio, ma questi trattamenti sono efficaci solo talvolta.

I ricercatori dell’Università dell’Oklahoma Health Sciences e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center stanno studiando un nuovo trattamento rivoluzionario per la retinopatia diabetica che potrebbe cambiare la prognosi di questi pazienti. Julia Busik, PhD, professoressa e presidente del dipartimento di Biochimica e Fisiologia in collaborazione con Richard Kolesnick, MD, ha recentemente pubblicato un articolo sulla rivista Cell Metabolism che descrive in dettaglio come l’immunoterapia anti-ceramide può affrontare la causa principale della malattia e arrestare la progressione verso la cecità in una fase più precoce Drrispetto ai trattamenti precedenti. La responsabile del progetto, la Dr.ssa Julia Busik, ha quindi esaminato più da vicino i percorsi lipidici specifici nella retina dell’occhio e il modo in cui sono influenzati dal diabete; ha così scoperto che negli occhi dei pazienti con retinopatia diabetica era presente un tipo di lipide molto dannoso, la ceramide.

A loro volta, queste ceramidi, dopo la stimolazione cellulare con citochine, si uniscono in grandi domini che causano segnali infiammatori dannosi. La ceramide è un secondo messaggero derivato dalla degradazione degli sfingolipidi di membrana (sfingomielina) da parte di idrolasi neutre (NSMasi). Questi enzimi sono sensibili alle variazioni ossido-riduttive o redox e possono essere direttamente inibiti dal glutatione (GSH), il principale antiossidante cellulare. Ogni volta che prevale uno stress redox cellulare (es. perossidi o altre specie reattive dell’ossigeno), i livelli di GSH iniziano a diminuire lasciando le NSMasi libere di generare ceramide. Questo messaggero cellulare attiva diverse proteine ​​chinasi (c-Raf1, KSR-1 e isoforme di proteina-chinasi C o PKC) che trasducono un segnale con le chinasi da stress (p38RK e JNK1). Queste, a loro volta, attivano l’espressione genica dipendente da specifici fattori di trascrizione.

Con danno e beffa, la ceramide può anche condizionare direttamente il funzionamento dei mitocondri, le centrali energetiche cellulari, disaccoppiando la produzione di energia (ciclo respiratorio). Ciò favorisce la produzione di altri radicali liberi ossidanti che amplificano lo stress ossidativo interno. È noto da più di tre decenni che la generazione prolungata di ceramide induce la morte cellulare programmata (apoptosi). Nella retina ciò causa la morte delle cellule visive e la progressione della retinopatia diabetica. In collaborazione con il laboratorio Kolesnick, il team di Busik è stato quindi in grado di creare un anticorpo contro questi lipidi per prevenire l’accumulo di ceramide: i dati preliminari mostrano grandi promesse nei modelli di colture animali e cellulari. Per visionare le piattaforme ricche di ceramide, i ricecatori hanno pure inventato un test confocale tridimensionale apposito, una sorta di meccanidìsmo di “geo-localizzazione cellulare”.

Hanno così dimostrato che le citochine TNFα e IL-1β che producono retinopatia inducono la formazione di piattaforme ricche di ceramide sulle cellule endoteliali retiniche in pochi secondi, con volumi che aumentano di 2 logaritmi, ottenendo morte per apoptosi. Questo fenomeno viene antagonizzato dall’aggiunta dell’anticorpo anti-ceramide. Forse la nozione più interessante di questa indagine (che è anche il progresso più importante, rispetto all’attuale trattamento della retinopatia), è che affronta la causa principale della malattia, anziché i sintomi tardivi e l’arresto della progressione nella fase pericolosa per la vista. A causa della loro natura invasiva e dei problemi di sicurezza, i trattamenti attualmente disponibili vengono utilizzati solo nelle fasi molto avanzate della malattia, quando la vista è minacciata. Il nuovo farmaco, invece, può anche essere somministrato per via sistemica, senza necessità di iniettarlo nell’occhio.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Dorweiler TF, Singh A et al. Cell Metab. 2024 May 3; in press.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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