giovedì, Luglio 18, 2024

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NLRC5, un sensore che lavora in caso di coinvolgimento dei globuli rossi nelle malattie

Il sistema immunitario innato è responsabile della protezione del corpo umano dalle minacce che potrebbero causare malattie o infezioni. Il sistema si basa su sensori immunitari innati per rilevare e trasmettere segnali su queste minacce. Una delle strategie immunitarie innate chiave per rispondere alle minacce è attraverso la morte cellulare. Una nuova ricerca del St. Jude Children’s Research Hospital ha scoperto che NLRC5 svolge un ruolo precedentemente sconosciuto come sensore immunitario innato, innescando la morte cellulare. I recettori domini di oligomerizzazione simili ai ligandi dei nucleotidi (NLRs) sono una vasta famiglia di importanti molecole coinvolte nella segnalazione infiammatoria. Si ritiene generalmente che funzionino come sensori immunitari innati in grado di rilevare le minacce. Tuttavia, i ruoli specifici di diversi NLRs nel rilevamento non sono ancora compresi.

L’inflammasoma può essere pensato come un sistema di trasmissione di emergenza che si attiva rapidamente, mentre il PANoptosoma è più simile a un’unità di risposta alle emergenze che generalmente integra più segnali e componenti per rispondere alla minaccia. Il modo in cui funzionano i sensori immunitari innati (cosa li spinge ad agire) è stato un mistero, sul quale i ricercatori hanno lavorato per decenni. Gli scienziati di St. Jude hanno condotto un grande screening, testando uno specifico NLR, NLRC5, per vedere quali minacce lo attivano. Grazie ai loro sforzi, hanno scoperto che l’esaurimento del cofattore enzimatico NAD+, una molecola essenziale nella produzione di energia, innesca la morte cellulare mediata da NLRC5 attraverso la PANoptosi. I risultati, pubblicati su Cell, mostrano come NLRC5 guida questo tipo di morte cellulare infiammatoria.

Questa comprensione ha implicazioni per lo sviluppo di terapie mirate a NLRC5 per il trattamento di infezioni, malattie infiammatorie e invecchiamento. A seconda della minaccia, i sensori immunitari innati possono assemblare complessi come inflammasomi o PANoptosomi. Gli scienziati del laboratorio Kanneganti hanno condotto uno screening rigoroso per capire quali minacce attivano NLRC5. Ciò ha incluso l’esame di agenti patogeni come batteri e virus, nonché di modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) e modelli molecolari associati al danno (DAMP) che possono essere rilasciati o imitare un’infezione, una malattia o la causa di una lesione. I ricercatori hanno anche esaminato l’eme, il componente dell’emoglobina responsabile del trasporto dell’ossigeno. Infezioni o malattie possono causare la rottura dei globuli rossi, chiamata emolisi. Questo rilascia emoglobina nel flusso sanguigno.

Quando l’emoglobina si scompone nei suoi componenti, rilascia eme libero, che è noto causare infiammazioni significative e danni agli organi. I ricercatori hanno testato molte diverse combinazioni di agenti patogeni, PAMP e DAMP per vedere se NLRC5 era necessario per una risposta. Tra tutte le combinazioni che abbiamo testato, abbiamo identificato che la combinazione di eme più PAMP o citochine induce specificamente la morte cellulare infiammatoria dipendente da NLRC5, PANoptosi. Questi hanno dimostrato per la prima volta che NLRC5 è fondamentale per le risposte all’emolisi, che può verificarsi durante infezioni, malattie infiammatorie e tumori. Dopo aver identificato le combinazioni PAMP, DAMP e citochine contenenti eme che innescano la morte delle cellule infiammatorie dipendente da NLRC5, i ricercatori hanno studiato ulteriormente come viene regolato NLRC5.

Hanno scoperto che i livelli di NAD guidano l’espressione della proteina NLRC5. Se il NAD è esaurito, ciò segnala l’esistenza di una minaccia che il sistema immunitario dovrebbe riconoscere. I ricercatori hanno scoperto che l’esaurimento del NAD viene rilevato da NLRC5, innescando la PANoptosi. I ricercatori hanno anche scoperto che NLRC5 si trova in una rete NLR con NLRP12, che si uniscono ad altre molecole di morte cellulare e formano un complesso NLRC5-PANoptosoma che innesca la morte cellulare infiammatoria (piroptosi). Gli NLR sono associati a infezioni, infiammazioni, tumori e invecchiamento. Ciò li rende obiettivi interessanti per lo sviluppo di nuove terapie. Integrando il precursore NAD, la nicotinammide, gli scienziati hanno ridotto l’espressione della proteina NLRC5 e la PANoptosi.

Non è la prima volta che la nicotinammide viene proposta nel trattamento delle patologie umane. A parte il suo uso come regolatore della produzione dei trigliceridi da parte el fegato, la nicotinammide è sperimentalmente capace di rallentare la morte neuronale nel Parkinson (come tale e come nucleotide o NAR), nella SLA, risulta parzialmente efficace nel controllare gli attacchi di emicrania ed è un regolatore delle sirtuine (SITRs), proteine cellulari che controllano il processo di senescenza (invecchiamento) e oncogenesi (trasformazione tumorale). Il NAD+, infatti, fra le altre cose è il cofattore dell’enzima PARP1, un generale controllore del genoma che avverte le rotture a carico del DNA, situazione che può predisporre alla comparsa di mutazioni e quindi cancro. Ciò suggerisce quindi che questa vitamina potrebbe essere utile nel trattamento di svariate malattie infiammatorie.

a cura del Dr. GIanfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sundaram B, Pandian N et al. Cell. 2024 Jun 11: in press.

Luo JM et al. Chem Biol Interact. 2024 May; 395:111010. 

Zhang J, Guo B et al. .Transl Oncol. 2023 Oct; 36:101742. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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