Le metastasi cerebrali sono una delle complicazioni più gravi del melanoma, il tipo più aggressivo di cancro della pelle ed uno tra i più letali fra tutti i tumori conosciuti. I ricercatori dell’Institute for Neurosciences, un centro congiunto del Consiglio nazionale delle ricerche spagnolo e dell’Università Miguel Hernández di Elche, hanno identificato una strategia per rallentarne la progressione che potrebbe migliorare la risposta ai trattamenti attuali. Lo studio dimostra che la microglia, un tipo di cellula immunitaria residente nel cervello, può essere manipolata per ridurre la crescita delle metastasi cerebrali e migliorare le risposte all’immunoterapia nei modelli murini preclinici. In sintesi, i ricercatori hanno scoperto che la microglia può essere riprogrammata da uno stato che promuove il tumore a uno che rafforza le risposte antitumorali.
Utilizzando modelli murini di metastasi cerebrali e tecniche di sequenziamento avanzate, i ricercatori hanno analizzato il ruolo della microglia in questo contesto. E hanno dimostrato che quando bloccano la segnalazione RelA/NF-kB nella microglia, queste cellule iniziano a inviare segnali ad altre cellule immunitarie, come i linfociti T citotossici e le cellule natural killer (NK), che attaccano efficacemente le cellule tumorali. I ricercatori hanno anche analizzato campioni di pazienti, confermando che questa strategia potrebbe avere future applicazioni cliniche. Inoltre, il team ha osservato che il blocco di questo percorso di segnalazione migliora anche la risposta all’immunoterapia nei modelli murini preclinici. I risultati dello studio indicano che la manipolazione della microglia potrebbe essere utilizzata in combinazione con le immunoterapie esistenti per aumentarne l’efficacia nei pazienti con metastasi cerebrali.
Questa ricerca rappresenta una svolta significativa nella comprensione delle interazioni tra il sistema immunitario del cervello e le metastasi in questo organo, aprendo nuove strade per migliorare la prognosi dei pazienti con cancro avanzato. I suoi risultati potrebbero portare a strategie terapeutiche innovative per i pazienti affetti da melanoma e altri tumori che metastatizzano al cervello, come il cancro al seno o ai polmoni. In particolare, i trattamenti combinati basati sull’inibizione del checkpoint immunitario (ICI) aumentano significativamente il beneficio clinico per una parte dei pazienti. Qui, il team di ricerca ha dimostrato che il targeting di RelA/NF-κB promuove anche le risposte intracraniche all’anti-PD-L1 e alla doppia terapia anti-PD-1/anti-CTLA-4 in un modello preclinico di metastasi cerebrali di melanoma guidato da N-Ras.
Tuttavia, ci sono ancora molti pazienti che non traggono beneficio dall’ICI, compresi quelli con metastasi cerebrali di melanoma sintomatico o che ricevono steroidi. Il targeting selettivo del fattore di trascrizione NF-kB è sempre stato allettante per colpire il sistema immunitario e l’infiammazione; tuttavia, ad eccezione degli steroidi, nessun farmaco ufficiale è clinicamente disponibile per sopprimere direttamente questo regolatore cellulare. Il Dr Sánchez-Laorden, autore principale di questa ricerca, ha commentato: “Gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno rivoluzionato il trattamento del melanoma, ma non tutti i pazienti rispondono bene a queste terapie. Il nostro studio suggerisce che la loro combinazione con gli inibitori di Rela/NF-kB potrebbe migliorare la loro efficacia nel trattamento delle metastasi cerebrali. Questi risultati ci consentono di esplorare nuove combinazioni terapeutiche che potrebbero migliorare significativamente la sopravvivenza dei pazienti”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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